鄭展，陸琪俊，王立芳，鄧海濱，王中奇，徐振曄

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032

前列腺癌是美國最常見的男性惡性腫瘤，是男性癌癥死亡的第2大原因[1]。近年來，前列腺癌在我國的發(fā)病率和死亡率明顯上升。2015年全國腫瘤登記顯示，前列腺癌位居男性惡性腫瘤發(fā)病率第6位以及惡性腫瘤死亡率第10位，已居中國男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病第一位[2]。根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）是治療局限性前列腺癌的最有效方法，但由于局灶殘留、遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移等因素，根治術(shù)后約有15～45%的患者會(huì)出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)（biochemical recurrence，BCR）[3]。前列腺癌根治術(shù)后連續(xù)兩次血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平高于0.2ng/mL定義為生化復(fù)發(fā)，生化復(fù)發(fā)的前列腺癌可進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性或致死性的去勢抵抗性前列腺癌（castration refractory prostate cancer，CRPC）。因此，前列腺癌BCR一直是前列腺癌研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

目前治療前列腺癌術(shù)后BCR的方法主要有內(nèi)分泌治療和放化療，而這些療法會(huì)引起雄激素缺乏綜合征，膀胱直腸損傷，骨髓抑制，肝腎損害等毒副作用。近年來，中醫(yī)藥療法以其獨(dú)特的理論和功效，在前列腺癌治療中的應(yīng)用日漸增多[4-5]。鄭展課題組以清熱解毒、化瘀抗癌立法，治療前列腺癌根治術(shù)后BCR獲得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年1月至2021年6月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科治療的36例前列腺癌根治術(shù)患者為研究對(duì)象。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受前列腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理與前列腺穿刺活檢一致，均為前列腺癌；②術(shù)后連續(xù)兩次PSA＞0.2 ng/mL；③初治患者；④ECOG評(píng)分在0～2分；⑤患者知情同意研究方案，并能配合長期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝、腎、心臟功能不全者，或合并嚴(yán)重并發(fā)癥明顯影響治療和預(yù)后者；②合并免疫系統(tǒng)疾病者；③術(shù)前接受過內(nèi)分泌治療或放射治療；④影像學(xué)檢查排除臨床復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或術(shù)后殘留；⑤術(shù)后在生化復(fù)發(fā)前接受內(nèi)分泌治療等相關(guān)治療；⑥同時(shí)合并其他部位腫瘤；⑦無完整隨訪病例的患者。

1.3 治療方法

患者給予清熱解毒化瘀方治療，水煎，每日1劑，每次200 mL，每日2次口服，連續(xù)服用3個(gè)月。清熱解毒化瘀方基本方：紅藤15 g，敗醬草15 g，蛇莓15 g，當(dāng)歸12 g，川芎15 g，莪術(shù)15 g，王不留行15 g。辨證加減：氣虛加生黃芪、白術(shù)；小便不利加石韋、扁蓄；大便困難加制大黃、火麻仁；口舌干燥加北沙參、生地；骨骼疼痛加透骨草、骨碎補(bǔ)；小腹脹痛加延胡、香附；食欲不振加雞內(nèi)金、靈芝。中藥均由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中藥房質(zhì)量控制和提供。全程無聯(lián)合使用內(nèi)分泌治療和放化療。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 血清腫瘤標(biāo)志物

分別于治療前后檢測所有患者PSA水平。治療后PSA＜0.2為中藥有效病例，中藥有效率（%）=有效例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 藥物安全性

分別于治療前后檢測所有患者血常規(guī)和肝腎功能。

1.4.3 國際前列腺癥狀評(píng)分（I-PSS）

總評(píng)分范圍是0～35分，分為輕、中、重三個(gè)類型。0～7分為輕度癥狀，8～19分為中度癥狀，20～35為重度癥狀。顯效：癥狀明顯改善，積分減少≥70%；有效：癥狀有好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%；無效：癥狀無明顯改善，積分減少不足30%?？傆行?（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用±s表示，符合正態(tài)分布，方差齊者用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料如臨床療效的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究對(duì)象平均年齡為（63.25±8.13）歲，其他一般資料見表1。

表1 一般資料Table 1 General information

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平變化情況及治療后有效率

患者治療后血清腫瘤標(biāo)志物PSA水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。36位患者治療后PSA＜0.2的病例數(shù)為32例，中藥有效率為88.9%，見表2。

表2 治療前后腫瘤標(biāo)志物變化情況比較（±s）Table 2 Changes of tumor markers before and after treatment（±s）

表2 治療前后腫瘤標(biāo)志物變化情況比較（±s）Table 2 Changes of tumor markers before and after treatment（±s）

組別治療前治療后PSA（ng/mL）0.564±0.206 0.178±0.114

2.3 血常規(guī)和肝腎功能變化情況

患者治療后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐水平均在正常區(qū)間內(nèi)，且較治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 治療前后血常規(guī)和肝腎功能變化情況比較（±s）Table 3Changes of blood routine and liver-kidney function before and after treatment（±s）

表3 治療前后血常規(guī)和肝腎功能變化情況比較（±s）Table 3Changes of blood routine and liver-kidney function before and after treatment（±s）

組別治療前治療后WBC（109/L）6.7±1.1 7.3±1.0 Hb（g/L）153.8±10.6 159.2±12.8 PLT（109/L）206.8±25.1 215.3±19.7 TBIL（μmol/L）16.5±3.16 18.2±5.43 ALT（U/L）26.0±9.6 31.0±8.1 AST（U/L）18.0±2.6 20.0±4.2 Cr（μmol/L）83.0±16.4 77.0±11.8

2.4 I-PSS評(píng)分情況比較

治療后I-PSS評(píng)分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后總有效率為86.1%。見表4。

表4 治療前后I-PSS評(píng)分變化情況（±s）Table 4 I-PSS scores before and after treatment

表4 治療前后I-PSS評(píng)分變化情況（±s）Table 4 I-PSS scores before and after treatment

組別治療前治療后I-PSS評(píng)分18.75±3.61 11.54±2.16總有效率（%）86.1

3 討論

前列腺癌是一種雄激素依賴的惡性腫瘤。很多早期患者在前列腺癌根治術(shù)后，會(huì)出現(xiàn)僅有PSA升高而無臨床進(jìn)展證據(jù)的生化復(fù)發(fā)。對(duì)于Gleason評(píng)分高，術(shù)后病理危險(xiǎn)因素多的晚期前列腺癌患者，生化復(fù)發(fā)時(shí)間更早，經(jīng)內(nèi)分泌治療后幾乎都會(huì)進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌。因其難治性急待尋找一種確切有效的治法。

中醫(yī)學(xué)并無前列腺癌病名。根據(jù)前列腺腫瘤壓迫尿道出現(xiàn)的排尿不暢、淋漓不盡、尿血、尿閉等癥狀，可歸為中醫(yī)“癃閉”“尿血”“積聚”等范疇。我們認(rèn)為前列腺癌的臟腑病機(jī)主要責(zé)之于肝、腎與膀胱，多與瘀血內(nèi)阻、濕熱內(nèi)聚、癌毒內(nèi)蘊(yùn)，三焦氣化不利有關(guān)。治宜清濕熱，化瘀結(jié)，解癌毒。我們據(jù)此病因病機(jī)提出清熱解毒化瘀法治療前列腺癌，自擬清熱解毒化瘀方，由紅藤、敗醬草、蛇莓、當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)、王不留行組成。方中紅藤、敗醬草清熱解毒、活血通絡(luò)；蛇莓清熱解毒、散瘀消腫，研究顯示蛇莓水提物能顯著抑制前列癌PC-3和LNCaP細(xì)胞生長[6]。這三味中藥抗癌力專，常用于下半身惡性腫瘤。當(dāng)歸、川芎活血散瘀止痛；已有報(bào)道當(dāng)歸提取物能夠顯著抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖，川芎能抑制前列腺癌小鼠腫瘤生長，其機(jī)制與阻斷雄激素受體有關(guān)[7-8]。莪術(shù)行氣破血消癥；莪術(shù)提取物欖香烯能顯著抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖[9]。王不留行活血通經(jīng)、利尿通淋；研究表明王不留行單味藥能顯著抑制前列腺癌C4-2細(xì)胞增殖[10]。全方共奏清熱化瘀抑癌解毒之功。

本研究以清熱解毒化瘀方為抗前列腺癌基本方加減化裁。腫瘤標(biāo)志物PSA是評(píng)估前列腺癌根治術(shù)后生存和預(yù)后的最重要指標(biāo)。根治術(shù)后血清PSA值應(yīng)該降至檢測不出，如果PSA仍可測得則往往存在遠(yuǎn)處播散的腫瘤或殘留的前列腺組織。如果降至檢測不出，隨后發(fā)現(xiàn)PSA持續(xù)升高則提示前列腺癌生化復(fù)發(fā)，生化復(fù)發(fā)后PSA倍增時(shí)間（PSADT）越短死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)越高，根治術(shù)后PSADT＜3個(gè)月的患者死于前列腺癌的危險(xiǎn)增加了19.6倍[11]。本研究結(jié)果顯示，清熱解毒化瘀方治療后患者血清PSA水平明顯下降，表明清熱解毒化瘀方能夠有效抑制前列腺癌。患者服用中藥3個(gè)月后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐水平均在正常范圍，表明清熱解毒化瘀方具有良好的藥物安全性。I-PSS量表評(píng)分是評(píng)價(jià)排尿情況的主要指標(biāo)，能部分反映患者前列腺術(shù)后的生存質(zhì)量。本研究結(jié)果表明清熱解毒化瘀方治療后能顯著改善尿無力、尿不盡感，延長排尿間隔時(shí)間，減少夜間睡后排尿次數(shù)同時(shí)提高睡眠質(zhì)量，使患者在生活質(zhì)量上取得顯著獲益。本研究體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療前列腺癌的療效和特色，具體作用機(jī)制將進(jìn)一步研究。