張彥坤 關艷 翟靜潔 韓朝

結核病可累及全身多個器官，其中眼內結核是肺外結核的一種，當結核分枝桿菌感染眼部時，可引起眼前段、眼后段及眼的附屬器官出現病變[1]。由于活檢標本不易獲取，加上結核分枝桿菌耐藥菌株比例的增加，診斷性抗結核治療的效果不易判斷，導致診斷較為困難[2]。隨著眼部光學相干斷層掃描等檢查方法的應用，結核性脈絡膜炎檢出率有所上升，但在脈絡膜新生血管中應用抗血管內皮生長因子的報道較少。河北省胸科醫(yī)院眼科于2019年2月收治了1例結核性脈絡膜視網膜病變患者，在規(guī)范抗結核藥物治療的基礎上，應用抗血管內皮生長因子后，眼部情況明顯改善，隨訪1年無復發(fā)。筆者對該例患者進行報道，同時檢索文獻進行分析，以提高結核科及眼科醫(yī)師對該疾病的認識，提升對結核性眼部病變的發(fā)現和治療水平。

臨床資料

一、一般資料

患者，女性，17歲，主訴右眼視物不清4個月，于2019年2月5日首診于河北省胸科醫(yī)院眼科，追問病史：間斷低熱、咳嗽4個月，頭痛4 d。查體：體溫37.8 ℃，頸部抵抗，雙肺呼吸音低。眼部情況：右眼視力手動/10 cm，左眼視力1.0，眼前節(jié)陰性，眼底：右眼視盤邊界清晰，顏色尚可，黃斑區(qū)黃白色盤狀水腫，呈星芒狀滲出，中心凹光反射消失；左眼后極部可見散在硬性黃白色滲出。眼壓：右眼18 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左眼16 mm Hg。

二、輔助檢查及影像學資料

胸部CT：雙肺粟粒樣結節(jié)影；頭顱MRI：顱內多發(fā)結節(jié)及彌漫粟粒結節(jié)病灶伴病灶周邊水腫；結核菌素皮膚試驗硬結面積25 cm×30 cm，有水泡，強陽性； 結明三項(結明試驗、ICT-TB卡、TB快速卡)相對分子質量16 000蛋白陰性，相對分子質量38 000蛋白陽性，LAM陽性；γ干擾素釋放試驗陽性。

眼部檢查：眼底彩照：右眼黃斑區(qū)黃白色盤狀水腫，呈星芒狀滲出，中心凹光反射消失(圖1)；左眼后極部可見散在硬性黃白色滲出(圖2)。

眼底熒光血管造影：右眼7 s時眼底熒光血管造影早期靜脈期黃斑中心可見不規(guī)則片狀高熒光病灶(約1個視盤直徑)，29 s時眼底熒光血管造影提示以上病灶熒光增強，周圍環(huán)以稍高熒光，黃斑病灶鼻側可見小片低熒光(出血)，吲哚菁綠眼底血管造影顯示對應眼底熒光血管造影病灶處呈網狀高熒光，5 min眼底熒光血管造影顯示黃斑中心病灶滲漏明顯(圖3)，吲哚菁綠眼底血管造影顯示高熒光病灶輕滲漏(圖4)，晚期眼底熒光血管造影黃斑病灶持續(xù)高熒光，周圍可見盤狀熒光素積存，吲哚菁綠眼底血管造影與眼底熒光血管造影對應病灶熒光增強，周圍環(huán)以低熒光(約3個視盤直徑；圖5，6)。光學相干斷層掃描顯示，右眼黃斑區(qū)脈絡膜視網膜高度隆起，神經上皮層脫離，其下可見液性暗區(qū)，高度為2.242 mm(圖7)。B超顯示右眼球后壁可見6.86 mm×2.83 mm的橢圓形實性回聲包塊隆起(圖8)。

三、診斷情況

2019年2月7日，患者于河北省胸科醫(yī)院診斷為：(1)急性血行播散性肺結核；(2)結核性腦膜炎；(3)右眼脈絡膜結核瘤并脈絡膜新生血管；(4)左眼脈絡膜結節(jié)。

圖1～2 患者，女性，17歲。圖1為右眼眼底彩照，顯示出現脈絡膜結核瘤；圖2為左眼眼底彩照，顯示脈絡膜結節(jié) 圖3～6 患者，女性，17歲。圖3為右眼5分42秒的眼底熒光血管造影，圖4為5分42秒的吲哚菁綠眼底血管造影，顯示脈絡膜結核瘤合并脈絡膜新生血管；圖5為左眼11分28秒的眼底熒光血管造影，圖6為11分28秒的吲哚菁綠眼底血管造影，顯示散在脈絡膜結節(jié) 圖7～8 患者，女性，17歲。圖7為右眼光學相干斷層掃描圖像，顯示脈絡膜視網膜高度隆起，突向玻璃體。圖8為右眼超聲圖像，球后壁可見橢圓形實性回聲

四、治療結果

2019年2月20日，患者在單純抗結核藥物聯合皮質類固醇治療后，發(fā)熱乏力癥狀消失，但眼部情況未見好轉。2019年2月23日經我院神經內科、結核科、眼科多學科會診后，考慮該患者全身多處結核播散，給予口服異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(H-R-Z-E)聯合治療，以及異煙肼注射液0.1 g和地塞米松磷酸鈉5 mg鞘內注射。治療12 d后，患者發(fā)熱、咳嗽癥狀明顯好轉，顱內壓由240 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)逐漸恢復至正常水平(180 mm H2O)以下；腦脊液蛋白指標明顯下降，葡萄糖和氯化物均恢復至正常水平，具體見表1。

表1 治療前后患者各項指標對比情況

患者在全身狀況顯著改善后，眼部黃斑區(qū)水腫未見好轉，考慮是由于血眼屏障導致藥物進入球內后濃度下降所致，局部給予抗血管內皮生長因子藥物雷珠單抗0.05 ml，右眼玻璃體腔注射3次，每月一次，黃斑區(qū)水腫明顯好轉?；颊咴谥委熐?、抗結核治療1個月后眼部情況無變化，抗血管內皮生長因子治療后3個月，視力、眼前節(jié)、眼底狀況較前好轉，具體情況見表2，抗血管內皮生長因子治療前后眼部光學相干斷層掃描對比見圖9～11。

表2 治療前后患者眼部指標變化情況

圖9～11 患者，女性，17歲?？寡軆绕どL因子治療前(圖9)、治療1個月(圖10)、治療3個月(圖11)眼部光學相干斷層掃描情況對比顯示，視網膜由高度隆起趨于復位

文獻檢索

以“ocular tuberculosis”“choroidal neovascularization”為檢索詞對PubMed數據庫進行檢索；以“眼結核”“脈絡膜新生血管”為檢索詞對萬方、維普、中國知網數據庫進行檢索，檢索時間為2000年1月至2018年12月。納入臨床資料完整的文獻，剔除綜述類文獻、重復發(fā)表及資料不全的文獻, 通過篩選發(fā)現，報道眼部結核的文獻多為病例報告，其中針對結核性葡萄膜炎的文獻共檢索到17篇，合并脈絡膜新生血管的眼內結核文獻，共檢索到2篇，2篇文獻共計納入9例患者。其中，Lee Kim等[3]在2017年回顧了4例結核性脈絡膜視網膜炎合并脈絡膜新生血管患者的影像學資料，3例患有眼內活動性病變的患者在服用抗結核藥物和皮質類固醇，以及抗新生血管內皮生長因子注射后癥狀明顯改善；1例因為發(fā)病時間較長，形成脈絡膜視網膜瘢痕，在完成治療后眼內病變穩(wěn)定。Invernizzi等[4]發(fā)表的繼發(fā)于眼內結核的脈絡膜新生血管被誤診為老年性黃斑變性的新生血管，對5例老年(>55歲)患者的臨床資料及影像學數據進行回顧性分析，其中2例患者在單純抗新生血管治療后通過光學相干斷層掃描觀察病變無改善，3例在給藥后有改善但有反復，5例患者給予全身抗結核治療，在皮質類固醇及免疫抑制劑同時加用后，眼內結核及脈絡膜新生血管無復發(fā)及進展。

討 論

結核科醫(yī)師對眼部播散并發(fā)癥情況容易忽略，眼科醫(yī)師對結核病的認識也很淺顯，導致眼內結核檢出率低，迄今已發(fā)表的關于眼內結核的文獻也多為個案報道。眼部組織除晶狀體外均可感染結核分枝桿菌[5]。眼內結核包括基質性角膜炎、前葡萄膜炎、脈絡膜炎、視網膜靜脈周圍炎、鞏膜炎、眶內膿腫、視神經病變和顱神經麻痹等。脈絡膜又稱為血管膜，血管豐富，血流緩慢，結核分枝桿菌易滯留在此而發(fā)生感染[6]，建議對結核性腦膜炎、血行播散性肺結核、脊柱結核、淋巴結結核等全身播散結核病患者進行早期眼部光學相干斷層掃描檢查以排除眼部并發(fā)癥。光學相干斷層掃描檢查分辨率極高，相當于活體病理檢查，能有效明確眼部結核播散的情況，完善診斷，避免漏診。Wakabayashi等[7]報道，眼內結核在葡萄膜炎患者中的發(fā)生率，日本為6.9%，結核性葡萄膜炎在西班牙葡萄膜炎患者中的占比為5%[8]，而在發(fā)展中國家印度，結核性葡萄膜炎占到全葡萄膜炎的17.6%[9]。Singh等[10]使用分子生物學技術進行檢測，眼內液聚合酶鏈反應檢測診斷眼內結核比例高達20%，說明眼內結核在葡萄膜炎感染中的比例隨著檢查方法的改進，檢出率有所提高。眼內結核中結核性脈絡膜視網膜病變常發(fā)生在青少年人群，多伴有全身其他部位的病灶播散，結核性脈絡膜炎可分為4種類型：脈絡膜結節(jié)、脈絡膜結核瘤、視網膜下膿腫和匐行性脈絡膜炎[11]。其中，脈絡膜結核瘤有不同的名稱，如脈絡膜結核肉芽腫、脈絡膜孤立結核、脈絡膜團球狀結核。本例患者右眼黃斑區(qū)出現較大的脈絡膜結核瘤合并脈絡膜新生血管，左眼散在脈絡膜結節(jié)病灶，雙眼發(fā)病，不能單純診斷脈絡膜結核瘤，右眼中病變較大的稱為脈絡膜結核瘤，左眼散在結節(jié)稱為脈絡膜結節(jié)，臨床中脈絡膜結核瘤診斷困難，尤其是在沒有全身其他表現的情況下，應該使用眼底彩照、熒光血管造影、光學相干斷層掃描、B超等多模式成像診斷，避免誤診及漏診延誤治療[12]。

本例患者結核相關全身檢查中結核菌素皮膚試驗為強陽性，γ干擾素釋放試驗和結明三項均為陽性；頭顱MRI顯示顱內多發(fā)結節(jié)及彌漫粟粒結節(jié)病灶伴病灶周邊水腫，腰椎穿刺腦脊液生化中蛋白含量升高，葡萄糖、氯化物降低，根據《2019中國中樞神經系統(tǒng)結核病診療指南》[13]，結核性腦膜炎腦脊液變化特點包括顱內壓升高，白細胞計數以淋巴細胞為主，蛋白升高至1～2 g/L，葡萄糖<2.2 mmol/L等。關鴻志等[14]總結了11例腦結核瘤患者腦脊液檢查指標，所有患者腰椎穿刺顱內壓及蛋白數均升高，部分可見葡萄糖和氯化物降低，白細胞計數可正?；蜉p度增高，本例患者腦脊液檢查結果與上述改變基本一致，支持結核性腦膜炎的診斷。胸部CT顯示雙肺粟粒樣結節(jié)影，支持血行播散性肺結核診斷。眼內結核診斷標準為：(1)全身結核病史或既往結核病病史；(2)體液或組織中檢測到結核分枝桿菌；(3)眼部病變符合結核表現；(4)結核菌素皮膚試驗強陽性；(5)抗結核治療有效；(6)鑒別診斷：實驗室檢查除外梅毒、弓形體病等其他全身疾病引起的脈絡膜炎癥。懷疑眼內結核后建議行試驗性抗結核治療，眼內結核同時合并有急性血性播散性肺結核及結核性腦膜炎，初治患者常規(guī)治療方案可應用2～3H-R-Z-E/4～15H-R，耐藥結核病的治療應按照結核分枝桿菌培養(yǎng)+藥物敏感性試驗和(或)分子生物學結核分枝桿菌耐藥基因檢測結果及《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》[15]制定抗結核治療方案。

脈絡膜新生血管好發(fā)于黃斑區(qū)，主要表現為視網膜下新生血管和出血，嚴重影響中心視力[16]，降低患者生活質量。眼內結核可能并發(fā)脈絡膜新生血管，然而，當新生血管發(fā)展不伴有明顯炎癥跡象時，可能會錯過病因學診斷，容易被誤診為老年性黃斑變性引起的脈絡膜新生血管，特別是在非結核病高發(fā)病率國家[4,17]。脈絡膜新生血管會發(fā)生在眼內結核發(fā)病過程中，伴隨嚴重的視力下降，在臨床治療過程中需要全身抗結核藥物+皮質類固醇口服聯合抗血管內皮生長因子藥物玻璃體腔注射后，全身及眼部情況可獲得顯著改善[4]，在活動性結核病患者中單純抗結核藥物+皮質類固醇治療后，全身情況的恢復早于眼部情況，眼內炎癥的消退在抗血管內皮生長因子治療后才會得到改善，脈絡膜新生血管復發(fā)得以減緩，脈絡膜視網膜各層結構解剖復位早于視細胞的功能恢復，出現脈絡膜新生血管后抗血管內皮生長因子玻璃體腔注射目前推薦方案是每個月1次，連續(xù)3次，每次0.05 ml，操作安全快捷，根據病情定期復診，需要時可反復注射?？寡軆绕どL因子治療能有效靶向性地抑制異常新生血管的生長，減少滲漏，可避免病灶時間長導致瘢痕造成視力永久性喪失。本病常因全身結核病的存在而被忽視，早期診斷困難，需要在全身播散結核病患者中篩查眼部情況，應采用多模式成像，必要時可聯合分子生物學檢測明確病因。早期抗血管內皮生長因子治療能有效促使脈絡膜視網膜各層結構復位，從而達到視細胞的功能恢復。

綜上所述，眼內結核的結核性脈絡膜視網膜病變因醫(yī)師重視程度低、認識不夠等原因常常漏診或誤診，對于結核全身播散患者，反復發(fā)作的葡萄膜炎患者需提高警惕。眼內結核目前缺乏統(tǒng)一的診斷標準，可以通過早期病因學診斷確診，干預治療后效果顯著。單純抗結核藥物聯合皮質類固醇由于部分藥物無法通過血眼屏障，眼部恢復差，聯合玻璃體腔局部注射抗血管內皮生長因子治療可挽救患者視功能。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻張彥坤：實驗設計、數據的采集與整理、論文撰寫；關艷和翟靜潔：數據分析及初稿撰寫；韓朝：主導整個課題設計及論文初稿修改