陳雅婷，張劼，張優(yōu)媚，張雙雙，葉祥明

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽蚌埠市 233030；2.浙江省人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，浙江杭州市 310014；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州市310053

0 引言

腦卒中后立即失語的患者約占30%[1]。失語對腦卒中患者的生活質(zhì)量有負(fù)面影響，并增加患者住院時間和死亡率等，造成更大的經(jīng)濟(jì)社會負(fù)擔(dān)。多種措施聯(lián)合干預(yù)有利于改善慢性期卒中后失語(post-stroke aphasis,PSA)患者的語言功能結(jié)局，比較常見的是將言語語言治療(speech-language therapy,SLT)與非侵入性神經(jīng)調(diào)控(noninvasive brain stimulation,NIBS)或藥物相結(jié)合。NIBS 和某些影響神經(jīng)遞質(zhì)的藥物會增加神經(jīng)可塑性，從而增強(qiáng)行為學(xué)治療的效果，但藥物輔助治療失語癥有較多爭議[2]。

NIBS 主要有兩種：經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)。tDCS 使用1～2 mA 低強(qiáng)度電流來調(diào)節(jié)(激發(fā)或抑制)神經(jīng)元活動，且治療效果能持續(xù)一定時間[3]。此外，tDCS 安全、操作便捷、成本較低；相比藥物治療，tDCS 沒有已知的嚴(yán)重副作用[4]。

tDCS 有陰極和陽極兩個電極，表面電極產(chǎn)生的恒定弱電流通過改變突觸后膜電位，降低或增加神經(jīng)元激活閾值，影響皮質(zhì)的興奮性。tDCS 也會引起神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化，如N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體活性變化[5]。損傷周圍區(qū)域陽極tDCS 可以激發(fā)神經(jīng)元活動，而健側(cè)大腦陰極tDCS 可通過抑制神經(jīng)元活性，使受損半球得到更大程度激活。tDCS 通過調(diào)節(jié)鈉鈣依賴通道和NMDA 受體活性極化靜息膜電位，從而增加或降低神經(jīng)元平均放電速率，促進(jìn)長時程增強(qiáng)和長時程抑制，對于誘導(dǎo)長期腦重塑或再學(xué)習(xí)有較大意義[6]。此外，陽極tDCS的治療效果可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因控制的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)[7]。BDNF是一種語言學(xué)習(xí)所必需的蛋白質(zhì)[8]。

多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[9]，tDCS 后，左側(cè)額下回與其他語言關(guān)鍵區(qū)之間的功能連接增強(qiáng)，提示刺激效應(yīng)并不局限于刺激局部，而是在腦網(wǎng)絡(luò)水平上相互作用。Rosso 等[10]的研究表明，tDCS 誘導(dǎo)的語言功能改善可能與左側(cè)弓狀束完整性有關(guān)。Marangolo等[11]的研究表明，tDCS對失語癥的作用與左側(cè)半球靜息狀態(tài)連接性增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[12]，tDCS與同源右半球區(qū)域活動增加相關(guān)。病灶-癥狀定位研究顯示[13]，左側(cè)基底節(jié)、腦島和上下縱束受損的個體對tDCS 的反應(yīng)較低，左側(cè)皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)和白質(zhì)語言通路的完整性影響tDCS 的療效。雙側(cè)大腦中動脈梗死后，右側(cè)小腦tDCS 后，PSA 患者拼寫功能的改善與右側(cè)小腦、額葉和顳葉皮質(zhì)間靜息態(tài)連通性增強(qiáng)有關(guān)[14]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用主題檢索方式，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、Cochrane library、Embase，檢索時間為建庫至2021年12月。

中文檢索式：失語癥AND (經(jīng)顱直流電刺激OR tDCS)。

英文檢索式：

#1 transcranial direct current stimulation OR tDCS OR AtDCS OR C-tDCS

#2 aphasi* OR dysphasi* OR anomia OR anomic OR logognosia OR logasthenia OR logamnenia OR anepia OR algogia

#1 AND#2。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對照試驗；②研究對象為確診的PSA 患者；③以言語功能為主要結(jié)局指標(biāo)；④tDCS 作為待觀察的干預(yù)措施，對照措施為假刺激。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未正式出版(包括學(xué)位論文、會議論文、評論等)；②無法獲取全文；③試驗設(shè)計不合理；④結(jié)局報告不全。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由3名研究人員閱讀全文，篩選符合條件的試驗。使用預(yù)先制定的數(shù)據(jù)表格提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括作者、發(fā)表時間、刺激方法和部位、評估量表、結(jié)論。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane 偏倚風(fēng)險工具(revised tool for risk of bias in randomized trials,RoB2)評估偏倚風(fēng)險[15]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

從英文數(shù)據(jù)庫返回908 篇，中文數(shù)據(jù)庫返回118篇。經(jīng)過剔除重復(fù)文獻(xiàn)、人工識別篩選，最終納入45篇[9,11,13,16-57]。文件篩選流程見圖1。發(fā)表時間主要集中在2010年至2021年。具體情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

續(xù)表

2.2 質(zhì)量評價

45 篇文獻(xiàn)中，低偏倚風(fēng)險文獻(xiàn)占26.7%，中偏倚風(fēng)險文獻(xiàn)占71.1%，高偏倚風(fēng)險文獻(xiàn)占2.2%。其中隨機(jī)化過程中的偏倚風(fēng)險占比較多(71.1%)，原因是大多數(shù)文獻(xiàn)雖然在方法學(xué)部分提及隨機(jī)，但未提及如何隨機(jī)化方法。納入文獻(xiàn)的總體偏倚較小。見表2。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量

圖2 總體偏倚風(fēng)險

2.3 治療方案

患者主要在社區(qū)和醫(yī)院接受治療；大部分為腦卒中慢性期，少部分為急性期和亞急性期；干預(yù)周期多為1～6 周，頻率每周2～5 次、每次10～40 min；電極位置大部分為左額下回和右側(cè)同源區(qū)、Wernicke 區(qū)，少數(shù)為左初級運(yùn)動皮質(zhì)、小腦和個性化刺激部位。大部分研究顯示，tDCS 能使患者言語功能不同程度改善。也有研究顯示，左額下回tDCS 后，波士頓診斷性失語癥檢查組間無顯著性差異，但西方失語癥成套測驗觀察到復(fù)述準(zhǔn)確率提高。

2.4 刺激部位

2.4.1 額下回

Spielmann 等[45]比較左額下回或左顳上回陽極tDCS 的效果，發(fā)現(xiàn)盡管存在一定個體差異，但刺激左額下回總體效果更佳；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，額葉tDCS 可以改善非流利性失語，流利性失語患者在兩個部位的刺激方案中均無受益。Campana 等[13]對非流暢性失語患者左額下回行陽極tDCS 和假刺激，結(jié)果顯示，左半球不同結(jié)構(gòu)損傷，尤其是基底節(jié)、島葉和上下縱束損傷，導(dǎo)致所有語言測試的成績降低。與Wernicke 區(qū)tDCS 組和假刺激組相比，左額下回陽極tDCS 組慢性非流利性失語患者產(chǎn)生更多的動詞和句子，言語內(nèi)容也更豐富，這可能歸因于左額下回刺激促進(jìn)了語義提取和選擇過程[29]。Monti 等[34]發(fā)現(xiàn)，左額下回規(guī)律陽極tDCS 能有效提高患者的命名能力。陶媛媛等[46]發(fā)現(xiàn)，左額下回陽極tDCS 對視覺和聽覺通道的命名能力有改善作用，可能是通過改善語義或語音加工提高命名能力。大量研究已經(jīng)在該區(qū)域應(yīng)用陽極tDCS[58]，而其他一些研究在其右側(cè)同源區(qū)應(yīng)用陰極tDCS[26,41,49]。額下回一直被認(rèn)為在不同疾病恢復(fù)中起關(guān)鍵作用[59-60]。

2.4.2 右Broca同源區(qū)

Silva 等[43]對失語患者予右Broca 同源區(qū)陰極tDCS或假刺激，并在刺激之前和之后進(jìn)行波士頓命名測驗，結(jié)果顯示兩組的響應(yīng)時間存在著顯著性差異。Santos 等[61]對慢性期PSA 患者Broca 區(qū)予陽極tDCS，右Broca 同源區(qū)予TMS，同時設(shè)置相應(yīng)的假刺激組，兩種治療方法沒有顯著性差異。Κang等[26]在右側(cè)Broca 同源區(qū)予規(guī)律陰極tDCS，發(fā)現(xiàn)圖像命名有一定改善。Marangolo 等[31]對左右Broca 區(qū)分別給予陽極和陰極tDCS，發(fā)現(xiàn)圖片描述、名詞和動詞命名均有恢復(fù)。

2.4.3 左初級運(yùn)動皮質(zhì)

Darkow 等[9]對左初級運(yùn)動皮質(zhì)行陽極tDCS，參與高級認(rèn)知控制的區(qū)域活動增加。左運(yùn)動區(qū)陽極tDCS 能促進(jìn)語言網(wǎng)絡(luò)活躍度選擇性增加，相互關(guān)聯(lián)的頻段從較高頻段向較低頻段轉(zhuǎn)移，表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)交流增加；患者腦功能向正常對照的方向變化[62]。Branscheidt等[16]發(fā)現(xiàn)，左初級運(yùn)動皮質(zhì)陽極tDCS能提高詞匯判斷的準(zhǔn)確率，特別是對具有動作相關(guān)內(nèi)容的詞和具有“動作樣”結(jié)尾的假詞；但對具有對象相關(guān)內(nèi)容的詞和具有“類對象”特征的假詞則無效。運(yùn)動皮質(zhì)可能在獲取詞匯語義內(nèi)容方面扮演著特定角色，運(yùn)動皮質(zhì)刺激可能會加強(qiáng)特定內(nèi)容的詞-義聯(lián)系。

2.4.4 左DLPFC

前額葉和特定語言區(qū)之間的相互聯(lián)系對語言加工至關(guān)重要。在語義提取過程中，執(zhí)行控制過程可能會影響詞-義表征。左側(cè)DLPFC tDCS可以促進(jìn)詞匯提取加工相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)，詞匯表達(dá)流暢性、高頻詞命名速度提高，但不能提高詞匯復(fù)述速度，提示加強(qiáng)執(zhí)行控制功能可以作為PSA的補(bǔ)充治療[36]。

2.4.5 右小腦

部分學(xué)者嘗試選擇小腦作為tDCS 治療失語癥的部位。小腦在詞匯領(lǐng)域的作用仍有待進(jìn)一步闡明，特別是當(dāng)語言任務(wù)涉及工作記憶等其他認(rèn)知成分時。Marangolo 等[32]行小腦陽極tDCS，結(jié)果顯示真假刺激對動詞命名沒有顯著性差異。Sebastian 等[14]報道，右小腦陽極tDCS 15 次后即刻和2 個月后，真刺激組比假刺激有更大改善，尤其在未經(jīng)訓(xùn)練的單詞拼寫和圖片命名方面。靜息態(tài)功能成像分析表明，拼寫能力的改善與大腦-小腦網(wǎng)絡(luò)連通性增加相關(guān)[63]。小腦tDCS可能對失語癥有相當(dāng)?shù)闹委熐熬癧14]。

2.4.6 個體化刺激靶區(qū)

考慮到失語癥患者的個體差異性，tDCS 刺激部位的個體化定位對改善療效有較大潛力。借助功能影像定位，于左半球最大激活區(qū)陽極tDCS 治療命名障礙，與假刺激相比，患者命名正確率提高70%[23]。Shah-Basak 等[42]通過靜息態(tài)腦磁圖定位多尺度熵異常峰值病灶周圍區(qū)域，予陽極tDCS，對側(cè)同源區(qū)予陰極tDCS，患者復(fù)述準(zhǔn)確率提高，靜息態(tài)腦磁圖也觀察到病理異常逆轉(zhuǎn)。鑒于個體化刺激靶區(qū)tDCS 研究數(shù)量有限，治療效果仍有待進(jìn)一步研究。

2.5 刺激極性

所納入的文獻(xiàn)中，63%給予陽極tDCS，11%予陰極tDCS，13%同時使用陰陽極tDCS 刺激左右腦區(qū)，13%比較陽極和陰極tDCS的療效差異。

陽極tDCS 對言語功能的療效在多項研究中得到證實。Ihara等[25]行左額下回陽極tDCS 2周，單詞命名正確率高于假刺激組；未訓(xùn)練詞的相關(guān)詞和句子的產(chǎn)生提高，而假刺激組無顯著改善。提示在需要獲得語義表征的任務(wù)執(zhí)行過程中，左下額葉皮質(zhì)陽極tDCS可提高后續(xù)命名和句子生成。另一研究顯示[46]，予左額下回陽極tDCS 2周，視覺和聽覺通道命名能力均有改善。Campana等[13]發(fā)現(xiàn)，左額下回陽極tDCS的療效依賴于左側(cè)皮質(zhì)下不同結(jié)構(gòu)的解剖完整性，包括白質(zhì)語言通路。

盡管陰極tDCS 的研究較少，但療效也得到證實。Κang等[26]對PSA患者右側(cè)非病變Broca同源區(qū)行2 mA陰極tDCS 20 min，在最后一次(第5 次)治療后1 h 觀察到圖片命名改善。非流利性失語患者在執(zhí)行各種語言任務(wù)時，右額葉激活增加，可能是由于失去半球間抑制所致[64]。半球間失衡最初由Κinsbourne[65]提出。陰極tDCS 通過抑制右半球，改善半球間失衡，從而改善患側(cè)腦功能。You 等[49]將失語癥患者隨機(jī)分為左顳上回陽極tDCS 組、右顳上回陰極tDCS 組和假刺激組，所有患者失語商、自發(fā)言語和聽理解均有改善，陰極tDCS組聽理解改善更為顯著。

有研究直接比較陽極tDCS 和陰極tDCS (2 mA，10 min)分別作用于左額顳葉的療效，結(jié)果顯示，陽極tDCS 和假刺激組治療前后無功能變化，陰極tDCS 組治療后圖片命名任務(wù)準(zhǔn)確性平均提高33.6%[34]。這可能因為陰極tDCS 導(dǎo)致皮質(zhì)抑制性中間神經(jīng)元去抑制，從而改善受損區(qū)域的功能。通過對個性化刺激部位分別予6 周陽極tDCS 或陰極tDCS (1 mA，13 min)結(jié)合言語治療，發(fā)現(xiàn)接受陽極或陰極tDCS 均能提高語言評估(聽覺理解、口語表達(dá)、閱讀理解和寫作)成績[17]。但該研究刺激部位異質(zhì)性大；治療后和隨訪終點，失語商和交際有效性指數(shù)均增加，陰極治療組交際有效性指數(shù)增加更明顯，陽極治療組失語商增加更明顯；左側(cè)病變半球的陰極tDCS 導(dǎo)致雙側(cè)半球激活的體素數(shù)增加，病灶周圍區(qū)域激活增加，和陽極tDCS 有類似的興奮效果。另一項研究在病灶側(cè)使用陽極tDCS或在對側(cè)同源區(qū)予陰極tDCS[42]，發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)腦磁圖病理性振蕩減慢與失語嚴(yán)重程度相關(guān)，陽極tDCS 治療后復(fù)述準(zhǔn)確率與陰極tDCS 相比提高。Fl?el 等[22]對慢性腦卒中患者右顳頂葉分別予陽極、陰極或假刺激，發(fā)現(xiàn)陽極tDCS 后患者的圖片命名能力提高，治療效果至少可維持2周。

Pisano 等[37]對慢性PSA 患者左側(cè)和右側(cè)顳頂葉分別行陽極和陰極tDCS，治療10 d 后，治療組寫作能力較假刺激組有更大改善。雙側(cè)tDCS 可能通過改善半球間失衡，提高患者語言功能。

2.6 失語類型

目前針對失語特定亞型的tDCS 研究較少。Wernicke 區(qū)受損可引起以聽理解障礙為主的感覺性失語，對失語患者Wernicke 區(qū)行tDCS 能提高聽理解能力[49]。右側(cè)Wernicke 同源區(qū)陰極tDCS 比左側(cè)陽極tDCS 效果更顯著，可能由于抑制興奮性比增強(qiáng)興奮性更容易，且左半球腦組織受損，不利于治療性電場分布。Wernicke 失語后右顳區(qū)激活增加被認(rèn)為是一種代償反應(yīng)，可能有助于功能恢復(fù)[66]。非流利性失語患者tDCS 后可觀察到右側(cè)額葉代償性激活[67]。Volpato 等[48]的研究納入Broca 失語、Wernicke 失語、傳導(dǎo)性失語、經(jīng)皮質(zhì)運(yùn)動性失語、經(jīng)皮質(zhì)感覺性失語、完全性失語等不同類型失語，所有患者均予左Broca 區(qū)陽極tDCS，發(fā)現(xiàn)所有患者動詞命名正確率和反應(yīng)速度均改善，提示Broca區(qū)的治療核心地位。

3 討論

本研究納入45項隨機(jī)對照試驗，探討不同形式和參數(shù)tDCS 對語言功能的效果。研究顯示，陽極tDCS改善失語有較為充分的證據(jù)，陰極tDCS 和雙側(cè)陰陽極同時刺激也有良好療效。tDCS 治療失語癥的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制尚無定論，主要有以下觀點：①陽極tDCS 激活優(yōu)勢半球，使核心語言區(qū)神經(jīng)活動增強(qiáng)，從而改善語言功能[9]；②陽極tDCS 激活非優(yōu)勢半球也有治療作用[22]；③陰極tDCS 抑制非優(yōu)勢半球，通過減少半球間抑制，促進(jìn)左側(cè)語言功能區(qū)[26]；④陰極tDCS 作用于優(yōu)勢半球可能誘導(dǎo)皮質(zhì)抑制性中間神經(jīng)元去抑制，從而改善受損語言區(qū)功能[34]。此外，雙側(cè)同時進(jìn)行陰陽極tDCS 刺激可能通過抑制異常的半球間連接，改善神經(jīng)系統(tǒng)可塑性，提高患者語言功能[37]。

本研究納入的個別文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險不明，大多數(shù)文獻(xiàn)屬樣本量較小的I期臨床研究，參與者的年齡、病程、刺激電流、電極位置和失語嚴(yán)重程度等方面存在異質(zhì)性，可能會影響療效的解讀。

目前多數(shù)研究均支持tDCS 治療PSA 的應(yīng)用潛力，對不同語言子項均有效果。常見治療參數(shù)是1～2 mA電流治療20～30 min[2]，但電極位置、治療頻率等各不相同；不同部位tDCS 對于命名、詞匯表達(dá)、復(fù)述、書寫等不同方面的效果也有差異。tDCS 的療效還可能與病變類型和部位、病程、年齡、性別和并發(fā)癥相關(guān)。進(jìn)一步研究應(yīng)針對特定類型失語，探討個性化最佳刺激參數(shù)；還可利用高精度tDCS 等技術(shù)提高定位精度。此外，tDCS 的治療機(jī)制、治療參數(shù)、治療效果還需要大樣本臨床研究，以提高證據(jù)質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。