葉少毅

(漳州市中醫(yī)院 腫瘤科，福建 漳州 363000)

小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)是臨床常見的惡性腫瘤，約占所有肺癌患者的15%～20%，與非小細(xì)胞肺癌(Non small cell lung cancer，NSCLC)相比，該腫瘤倍增速度更快、生存期更短。由于小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)行為與其他上皮性癌顯著不同，臨床上表現(xiàn)為高度惡性，早期即可發(fā)生廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且對(duì)放療、化療較敏感[1]，但容易出現(xiàn)獲得性耐藥，導(dǎo)致腫瘤治療后容易復(fù)發(fā)，影響患者的生存期；并且放療、化療所引起的毒副反應(yīng)大，影響患者的生存質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)對(duì)SCLC有獨(dú)到的認(rèn)識(shí)，按照中醫(yī)分型，SCLC以肺脾氣虛型最為常見。中醫(yī)認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，肺癌的發(fā)生和發(fā)展與正氣不足有關(guān)，因此臨床治療時(shí)應(yīng)重視調(diào)理脾胃，當(dāng)以健脾益氣為基本治則。香砂六君子湯是益氣健脾法的基礎(chǔ)方劑，具有健脾益氣的功效。周斌、邢益陽(yáng)等[2-3]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合香砂六君子湯加味治療NSCLC可進(jìn)一步提高治療效果，減輕毒副作用，改善不適癥狀。本研究將探討香砂六君子湯加味聯(lián)合化療治療肺脾氣虛型SCLC患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2018年1月本院收治的60例肺脾氣虛型SCLC患者作為研究對(duì)象，根據(jù)數(shù)字奇偶法將其分為對(duì)照組與觀察組，每組各30例。兩組患者性別、年齡及2016年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer，UICC)肺癌TNM分期[4]等一般資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《常見惡性腫瘤診療規(guī)范》[5]中有關(guān)支氣管肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局印發(fā)的《中醫(yī)診療方案》，及《劉嘉湘談腫瘤》[6]有關(guān)肺脾氣虛型SCLC的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①肺脾氣虛型SCLC患者符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合化療適應(yīng)證，并自愿接受化療；③卡式評(píng)分(KPS)>60分；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；⑤患者對(duì)本研究均知曉，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾病及機(jī)能嚴(yán)重障礙；②有無(wú)法評(píng)估及測(cè)量的病灶；③合并消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫血液系統(tǒng)等疾?。虎芑颊咭缽男郧芳?，無(wú)法配合隨訪觀察。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組治療 給予EP、EC 等常規(guī)一線化療方案治療。EP方案：依托泊苷80～120 mg/m2，ivgtt，第 1、2、3天，注射用順鉑60～80 mg/m2，ivgtt，分割成3～4天給藥(第1～3/4天)，每3周重復(fù)1次。EC方案：依托泊苷100 mg/m2，ivgtt，第 1、2、3天，卡鉑AUC=5，ivgtt，第1天，每3周重復(fù)1次。

1.5.2 觀察組治療 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合香砂六君子湯加味治療，組方：黨參30 g，白術(shù)10 g，茯苓15 g，生黃芪30 g，陳皮6 g，姜半夏10 g，木香6 g，砂仁6 g，大棗10 g，炙甘草5 g，生姜3片。辨證加減：化療期間咳嗽咳痰者加浙貝母10 g，百部、杏仁各10 g；大便秘結(jié)者加枳實(shí)6 g、厚樸10 g、酒大黃6 g；惡心嘔吐者加代赭石15 g、旋覆花9 g；納呆者加炒麥芽、炒谷芽各15 g；心悸失眠者加酸棗仁9 g。中藥由藥房統(tǒng)一使用多功能機(jī)煎至150～200 mL，分成兩份，于飯后半小時(shí)口服，1劑/d。兩組連續(xù)治療3周為 1個(gè)周期，至少連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 兩組患者治療3個(gè)周期后均按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RE-CIST 1.1)對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)估，依據(jù)病情分為完全緩解[CR (complete response)]、部分緩解[PR(partial response)]、穩(wěn)定[SD(stable disease)]、進(jìn)展[PD (progressive disease)]。治療結(jié)束后患者所有目標(biāo)病灶消失，無(wú)新增病灶，表示完全緩解；治療結(jié)束后患者目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%，表示部分緩解；治療結(jié)束后患者病情基本控制，并處于穩(wěn)定狀態(tài)(非PR/PD)表示穩(wěn)定；治療結(jié)束后患者目標(biāo)病灶增加≥20%，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶，表示進(jìn)展。治療總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 體力狀況及生活質(zhì)量 依據(jù) Karnofsky評(píng)分(KPS))結(jié)果對(duì)兩組患者治療前后體力狀態(tài)、生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，滿分為100分?；颊叩梅衷礁?，提示體力狀態(tài)、生活質(zhì)量越好。

1.6.3毒副反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，參照急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO)對(duì)急性與亞急性進(jìn)行評(píng)估，分為0～Ⅳ級(jí)。主要包括惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、肝腎功能損害以及腹瀉便秘等。

1.6.4 隨訪 兩組患者完成3周期化療及用藥結(jié)束后，以門診和電話等方式進(jìn)行隨訪，以患者診斷后首次治療時(shí)間為起點(diǎn)，隨訪至2021年1月或患者死亡，記錄兩組患者中位生存期，及第1、2、3年生存率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療3個(gè)周期后，治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 比較兩組患者臨床療效 [n(%)]

2.2 體力狀況及生活質(zhì)量評(píng)分

兩組患者治療前體力狀況、生活質(zhì)量評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組患者體力狀況、生活質(zhì)量評(píng)分均有提高，且觀察組體力狀況、生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 體力狀況及生活質(zhì)量比較 分)

2.3 毒副反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組Ⅲ～Ⅳ級(jí)惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、肝腎功能損害以及腹瀉便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

2.4 生存情況

本研究?jī)山M患者在用藥結(jié)束后均以門診、電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪至2021年1月或至患者死亡。隨訪期間觀察組與對(duì)照組第1、2、3年生存率分別為66.67%VS 40.00%、40.00%VS 20.00%、23.33%VS 3.33%；觀察組中位生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，第1、2、3年生存率均高于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。經(jīng)Lon-rank檢驗(yàn)，兩組患者生存曲線具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，見圖1。

3 討論

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，也是全國(guó)乃至全球發(fā)病率及死亡率位列第一的惡性腫瘤，目前仍呈持續(xù)增加趨勢(shì)[7]。其中在所有的肺癌患者中，SCLC約占15%～20%。SCLC起源于支氣管黏膜或腺體，以增殖迅速和早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主要特征。相關(guān)研究指出，約60%～88%的患者于初次確診時(shí)便已發(fā)生腦、肝、骨或腎上腺等轉(zhuǎn)移[8-9]，僅約30%患者局限于胸內(nèi)，導(dǎo)致臨床療效差。目前臨床治療SCLC方案較多，包括化療、免疫治療等，但化療易出現(xiàn)血液學(xué)毒性反應(yīng)，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療雖可產(chǎn)生持久臨床療效，但機(jī)體免疫系統(tǒng)T細(xì)胞激活后對(duì)正常組織的過(guò)度免疫反應(yīng)會(huì)損害免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，使正常組織喪失免疫耐受性而發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse event，irAE)[10]，導(dǎo)致部分患者無(wú)法耐受，從而制約了臨床進(jìn)一步抗腫瘤治療；而聯(lián)合中醫(yī)藥治療能減輕化療時(shí)毒副反應(yīng)，緩解臨床癥狀，目前中醫(yī)藥的治療價(jià)值已被多項(xiàng)臨床研究所證實(shí)。

表5 兩組患者中位生存期、生存率比較 [n(%)]

圖1 兩組患者生存曲線比較

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌屬于“肺積”“息賁”“咳嗽”“胸痛”“肺花瘡”等范疇[11]，其病因?yàn)槎拘?、痰濕、熱毒等外邪乘機(jī)體正氣虛弱時(shí)侵入犯肺，因此，正氣不足是肺癌發(fā)生的根本原因。而肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移也與機(jī)體正氣虛損有關(guān)。晚期SCLC患者的虛證型主要表現(xiàn)為肺脾氣虛型，扶正的重點(diǎn)當(dāng)以健脾益氣為主，應(yīng)重視調(diào)理脾胃，并采取健脾益氣治療為治療原則。

香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》卷一“引柯韻伯方”，主治氣虛腫滿、痰飲結(jié)聚、脾胃不和、變生諸證者，具有健脾益氣、燥濕化痰之功效。方中黨參為君藥，入肺脾二經(jīng)，具有補(bǔ)中益氣、生津養(yǎng)血之功效；加入黃芪，亦歸肺脾二經(jīng)，益氣健脾，加強(qiáng)黨參之補(bǔ)中益氣、生津養(yǎng)血之功效；白術(shù)為臣藥，可進(jìn)一步加強(qiáng)黨參益氣助運(yùn)之力，還具有健脾燥濕之功；方中佐以半夏燥濕化痰、降逆止嘔；茯苓甘淡健脾、滲濕利水、寧心安神；陳皮辛苦溫、理氣行滯、燥濕化痰，使扶脾治本標(biāo)本兼顧；木香苦泄溫通，升降諸氣；砂仁辛散溫通、健脾化濕、溫中止嘔、醒脾和胃；炙甘草，甘溫益氣，助參術(shù)補(bǔ)中益氣，又滋咳潤(rùn)肺、調(diào)和諸藥；生姜溫中止嘔、溫肺止咳，大棗健脾益氣、養(yǎng)血安神、緩和藥性，共為佐使。諸藥共用，以達(dá)脾胃復(fù)健、氣機(jī)調(diào)暢之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，香砂六君子湯有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用[12]。熊新軍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，六君子湯聯(lián)合化療方案可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。趙慶大等[14]研究發(fā)現(xiàn)，六君子湯聯(lián)合化療治療肺癌患者療效更佳，并可提高腫瘤控制效果。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)3個(gè)周期治療后觀察組臨床療效、體力狀況及生活質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，上述結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)香砂六君子湯聯(lián)合化療治療SCLC患者能提高臨床療效，減輕毒副作用，改善不適癥狀，提高生存質(zhì)量。提示化療藥物的優(yōu)勢(shì)在于殺傷腫瘤細(xì)胞，縮小癌灶，而中藥有利于減小患者化療副作用、提高免疫力及遏制病灶進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還表明，香砂六君子湯可明顯提高小鼠免疫功能[15]。

中西藥治療肺癌的療效在中醫(yī)腫瘤界現(xiàn)已基本達(dá)成共識(shí)。1987年劉嘉湘等[16]采用扶正法治療122例晚期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果中藥聯(lián)合化療組生存率明顯優(yōu)于單純化療組；1995年李佩文等[17]采用平肺方治療非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果中藥組中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于化療組(13.7個(gè)月VS 9.2個(gè)月)；1999年陳志峰等[18]對(duì)既往相關(guān)文獻(xiàn)7篇進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥治療原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌可進(jìn)一步延長(zhǎng)平均生存期；而本研究結(jié)果也表明中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療SCLC可改善患者生存期、提高生存率，這與既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，香砂六君子湯加味聯(lián)合化療治療肺脾氣虛型SCLC患者可取得滿意的療效，能減輕化療毒副作用，有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移，提高患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。