劉 穎，楊志高，李慧瓊，姚夢雪，譚萬清，趙有芳

（國藥葛洲壩中心醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種長期不可逆的慢性消耗性疾病，其發(fā)病率和死亡率較高，且會嚴重影響患者的運動能力和生活質(zhì)量，目前已成為第4 大死因，影響著全球近4 億人的生活質(zhì)量[1]。COPD 患者的病情往往呈不可逆進行性發(fā)展，伴有長期的低氧血癥和高碳酸血癥；其發(fā)生呼吸衰竭時需通過機械通氣來輔助呼吸，而機械通氣將增大患者能量的消耗，因此極易發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險[2]。營養(yǎng)不良會影響COPD 機械通氣患者的預(yù)后，且與患者的病死率呈正相關(guān)[1，3]。合理的營養(yǎng)支持治療能夠有效地改善COPD 機械通氣患者的預(yù)后和療效，降低死亡率[4]。近年來，隨著營養(yǎng)學(xué)不斷地發(fā)展，大量的研究報道了腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）與腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)（PN）支持治療COPD 機械通氣患者的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療可更顯著地提高患者的營養(yǎng)狀態(tài)、肺功能、免疫球蛋白、撤機成功率等，也可明顯減少炎性反應(yīng)、呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）發(fā)生率、28 d死亡率、機械通氣時間等。但仍有小部分研究認為與聯(lián)合營養(yǎng)相比，在機體胃腸道功能大部分正常時，給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療COPD 機械通氣患者，可更好地促進免疫球蛋白、補體蛋白、血紅蛋白、血清白蛋白、血清前白蛋白等蛋白質(zhì)的合成，對降低VAP 發(fā)生率和縮短機械通氣時間方面的效果更佳，費用更少，更符合生理狀態(tài)，應(yīng)首選腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療COPD 機械通氣的患者。雖然多數(shù)研究認為聯(lián)合營養(yǎng)對COPD 機械通氣患者療效更優(yōu)，但其樣本量較小，質(zhì)量不高，從而降低了結(jié)論的可靠性。為此，本研究旨在通過Meta 分析方法對COPD 機械通氣患者的臨床對照試驗進行整合分析，探究營養(yǎng)支持的最佳途徑，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用計算機系統(tǒng)地檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library，收集腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)與腸內(nèi)營養(yǎng)治療COPD 機械通氣患者療效比較的相關(guān)文獻。檢索時間為建庫至2019 年12 月7 日。（本Meta 分析已在PROSPERO網(wǎng)站注冊，注冊碼為CRD42020163852）。

1.2 文獻檢索策略 檢索語言主要為中文和英文，根據(jù)數(shù)據(jù)庫不同的特點，以中文“腸內(nèi)營養(yǎng)”“腸外營養(yǎng)”“機械通氣”“慢性阻塞性肺疾病”；英文“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”“Respiration，Artificial”“Enteral Nutrition”“Parenteral Nutrition”為主題詞進行全面檢索，采取主題詞結(jié)合自由詞的形式檢索。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①文獻研究類型：國內(nèi)外的腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)與腸內(nèi)營養(yǎng)治療COPD機械通氣患者療效對比的臨床對照試驗（controlled clinical trials，CCT）；②研究對象：明確診斷為COPD且進行機械通氣的患者；③干預(yù)措施：試驗組研究對象給予常規(guī)治療加腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合腸外營養(yǎng)支持治療，腸內(nèi)營養(yǎng)經(jīng)口服或?qū)Ч芙o予和腸外營養(yǎng)中心靜脈或周圍靜脈導(dǎo)管置管；對照組給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療；④兩組研究對象的人口統(tǒng)計和臨床資料無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性；⑤結(jié)局指標中至少含有1 個所需結(jié)果指標。排除標準：①研究對象：不符合納入標準，且無惡性腫瘤、嚴重循環(huán)系統(tǒng)和肝腎功能障礙及腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)禁忌證（如：消化道出血、腸梗阻、腸穿孔等）的患者；②研究類型：非臨床對照試驗；③病例報告、會議、綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗研究等；④不同數(shù)據(jù)庫檢索出來的重復(fù)文獻和重復(fù)發(fā)表的文獻；⑤提取的數(shù)據(jù)完全不能用于Meta 分析的文獻。

1.4 文獻篩選和提取

1.4.1 文獻篩選 由2 位研究者獨立地根據(jù)制定的納入和排除標準篩選文獻。主要通過閱讀題目、摘要、全文，剔除不相關(guān)的研究，選擇所需文獻，再確定是否納入。若2 位研究員對篩選文章存在爭議，由第3位研究員裁定解決。在整個篩選過程中，大部分的文獻兩名研究員意見一致，少部分文獻則通過再次審核后進行討論，最終意見達成一致，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.4.2 文獻資料提取 根據(jù)本研究提前設(shè)計好的信息提取表來提取所需的相關(guān)資料：①一般資料：文獻第一作者的姓名、發(fā)表文獻的時間等基本情況；②研究特征：研究對象年齡、性別、病例數(shù)、干預(yù)措施、干預(yù)措施開始時間及研究類型等；③研究的結(jié)局指標：“血清白蛋白濃度”“IgG 濃度”“撤機成功率”“VAP發(fā)生率”“28 d 死亡率”。

1.5 文獻質(zhì)量評價 本研究采取Jadad 量表來進行文獻質(zhì)量評價，評分標準：記分為1～5 分（1～2 分為低質(zhì)量，3～5 分為高質(zhì)量）。①隨機化方法：恰當（2分），不清楚（1 分），不恰當（0 分）；②盲法：恰當（2分），不詳（1 分），非盲法（0 分）；③失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由（1 分）；未報告撤除或退出的數(shù)目或理由（0 分）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件對所提取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)據(jù)資料為二分類資料選用比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）；連續(xù)變量資料則采用平均差（mean difference，MD）及95%CI。其中Z檢驗的標準定為0.05，P＜0.05 時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗：使用Q檢驗和I2統(tǒng)計量來評估各個研究之間的異質(zhì)性。P＞0.10，I2＜50%代表研究組間的差異不明顯，異質(zhì)性小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型來進行分析；P≤0.10，I2≥50%代表研究組間的差異明顯，異質(zhì)性大，應(yīng)選用隨機效應(yīng)模型來進行分析。采用敏感性分析查找異質(zhì)性來源，選用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行測評。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價 納入文獻14篇[5-19]，提取其一般特征，包括第一作者姓名、研究對象年齡、例數(shù)、干預(yù)措施、干預(yù)措施開始時間、研究類型、結(jié)局指標等。研究者對其中4 篇文獻[5，9，13，19]的部分結(jié)局指標數(shù)據(jù)存在疑惑，用郵箱聯(lián)系作者，未果，遂未將疑惑的結(jié)局指標納入本研究中。納入研究中試驗組共有443 例，年齡43～86 歲，干預(yù)措施均為聯(lián)合營養(yǎng)（EN＋PN），且在14 篇文獻中試驗組干預(yù)措施開始時間屬于早期（機械通氣24～48 h 內(nèi)開始實施營養(yǎng)支持）的占有10 篇；對照組共有404 例，年齡41～86 歲，干預(yù)措施均為腸內(nèi)營養(yǎng)，其中早期進行腸內(nèi)營養(yǎng)的有7 篇文獻。在14 篇文獻中有12 篇是隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），2 篇為CCT，見表1。納入文獻質(zhì)量采用Jadad 量表進行評估，結(jié)果顯示在納入的14 篇文獻中，只有5篇為高質(zhì)量，其他均為低質(zhì)量，見表2。

表1 納入14 個文獻研究的基本特性

表2 納入文獻質(zhì)量評價

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 兩組血清白蛋白濃度比較 納入文獻中有11篇研究[5，7-15，19]將血清白蛋白濃度作為結(jié)局指標。各研究之間具有高度異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗：I2=93%，P＜0.00001），從而采用隨機效應(yīng)模型合并進行系統(tǒng)評價。Meta 分析顯示試驗組治療后的血清白蛋白濃度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.14，95%CI=（1.50，4.77），Z=3.76，P=0.0002]，見圖2；漏斗圖基本對稱，提示無明顯偏倚，見圖3。

圖2 血清白蛋濃度的森林圖

圖3 血清白蛋白濃的漏斗圖

2.2.2 兩組IgG 濃度的比較 納入文獻中有2 篇文獻[14，16]將IgG 濃度作為結(jié)局指標。各研究組之間無明顯異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗:I2=0，P=0.34），選用固定效應(yīng)模型合并進行統(tǒng)計學(xué)分析。Meta 分析的結(jié)果表明試驗組治療后IgG 的濃度高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.79，95%CI=（-0.50，2.09），Z=1.20，P=0.23]，說明兩種營養(yǎng)支持治療方式對COPD 機械通氣患者IgG 濃度的提高效果相似，見圖4。

圖4 IgG 濃度的森林圖

2.2.3 兩組撤機成功率的比較 有8 篇文獻[5-8，10，11，17，19]將撤機成功率作為結(jié)局指標。各研究組之間無明顯異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗:I2=0，P=0.48），采用固定效應(yīng)模型合并進行統(tǒng)計學(xué)分析。Meta 分析結(jié)果顯示試驗組患者的撤機成功率大于對照組患者的撤機成功率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.12，95%CI=（1.41，3.21），Z=3.58，P=0.0003]，見圖5；漏斗圖基本對稱，無明顯偏倚，見圖6。

圖5 撤機成功率的森林圖

圖6 撤機成功率的漏斗圖

2.2.4 兩組VAP 發(fā)生率比較 有4 篇文獻[6，15，17，20]將VAP 發(fā)生率作為結(jié)局指標。各研究組之間存在中度異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗：I2=64%，P=0.04），選用隨機效應(yīng)模型合并進行統(tǒng)計學(xué)分析。Meta 分析結(jié)果顯示試驗組患者的VAP 發(fā)生率小于對照組患者的VAP發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=0.46，95%CI=（0.16，1.29），Z=1.48，P=0.14]。對這4 篇文獻逐一剔除，進行敏感性分析，當剔除翟哲2012 這篇研究后，各研究組之間無明顯異質(zhì)性（I2=0，P=0.81），此時的Meta 分析結(jié)果表明試驗組患者的VAP 發(fā)生率小于對照組患者的VAP 發(fā)生率，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.29，95%CI=（0.16，0.54），Z=3.93，P＜0.0001]，仔細閱讀后發(fā)現(xiàn)翟哲2012 這篇研究樣本量較?。?0例/組），且數(shù)據(jù)異常，因此剔除，見圖7。漏斗圖基本對稱，無明顯偏倚，見圖8。

圖7 VAP 發(fā)生率的森林圖

圖8 VAP 發(fā)生率的漏斗圖

2.2.5 兩組28 d 死亡率的比較 有4 篇研究[6，14，15，17]將28 d 死亡率作為結(jié)局指標。各研究組之間無明顯異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗：I2=0，P=0.54），選用固定效應(yīng)模型合并進行統(tǒng)計學(xué)分析。Meta 分析結(jié)果表明試驗組患者的28 d 死亡率小于對照組患者的28 d 死亡率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=0.27，95%CI=（0.13，0.54），Z=3.72，P＜0.0001]，見圖9；漏斗圖基本對稱，無明顯偏倚，見圖10。

圖9 28 d 死亡率的森林圖

圖10 28 d 死亡率的漏斗圖

3 討論

本研究檢索了8 個數(shù)據(jù)庫從建庫至2019 年12 月7 日公開發(fā)表的關(guān)于腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)與腸內(nèi)營養(yǎng)治療COPD 機械通氣患者療效比較的臨床對照研究，最終納入14 篇文獻。納入文獻的試驗組均采用腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)支持治療，對照組均采用腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，提取數(shù)據(jù)后進行統(tǒng)計學(xué)分析，主要比較聯(lián)合營養(yǎng)與腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療COPD 機械通氣患者后的血清白蛋白濃度、IgG 濃度、撤機成功率、VAP發(fā)生率及28 d 死亡率。研究結(jié)果顯示聯(lián)合營養(yǎng)在提高患者的血清白蛋白、撤機成功率及降低VAP 發(fā)生率和28 d 死亡率方面比腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療更優(yōu)，與張黔等[5]、駱勇等[6]的研究結(jié)果一致。這可能是因為聯(lián)合營養(yǎng)可快速、充分的補充機體能量，使得白蛋白及免疫球蛋白合成增加，分解下降，且有效刺激腸道粘膜，改善腸道功能，使得腸道消化吸收能力增強，呼吸肌肌纖維降解減少，患者的免疫功能、肺功能和呼吸衰竭也都可得到顯著的改善；同時，還降低了肺不張、肺萎縮及感染的風(fēng)險。而在提高患者IgG 濃度方面的效果與腸內(nèi)營養(yǎng)的效果無明顯差異，這與邵雪波等[14]的研究結(jié)論不一致?？赡苁怯捎贗gG 半衰期較長，靈敏度差，而納入研究中的大部分都是較短時間治療后進行檢測IgG，當機體得到充分營養(yǎng)時，合成增加，但對于腸內(nèi)和聯(lián)合營養(yǎng)支持治療的差異，反應(yīng)不明顯。

本次Meta 分析共納入了14 篇文獻，文獻數(shù)為較為充足，試驗組樣本量為443 例，對照組樣本量為404 例，總樣本量達847 例，屬于大樣本量研究。另外，Meta 分析結(jié)果的漏斗圖均基本對稱，無明顯偏倚，且大部分結(jié)局指標各研究組之間無明顯異質(zhì)性，從而增加了Meta 分析結(jié)果的可信度。但同時也存在以下不足之處：①納入的文獻是大部分質(zhì)量不高，只有5 篇為高質(zhì)量，其他均為低質(zhì)量；②納入文獻中只有少數(shù)描述了具體的隨機方法，大部分文獻只提及“隨機”，因此文獻評價者無法判斷隨機方法是否正確，可能會出現(xiàn)選擇性偏倚；③納入的研究都是短期、小樣本量、單中心為主，以后還需納入、大樣本量、多中心及長期隨訪的RCT 加以證實。

綜上所述，本Meta 分析結(jié)果顯示對比腸內(nèi)營養(yǎng)，聯(lián)合營養(yǎng)支持對COPD 機械通氣患者的綜合療效要更為顯著，具體表現(xiàn)在提高血清白蛋白、IgG 濃度及撤機成功率，降低28 d 死亡率和VAP 發(fā)生率方面，而在提高IgG 濃度方面與腸內(nèi)營養(yǎng)的支持治療效果無明顯差異。因此在無惡性腫瘤、腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌證和嚴重肝腎功能及循環(huán)系統(tǒng)障礙情況下，對于COPD 機械通氣患者，提倡早期進行腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)支持治療。