何 麗

（天津市職業(yè)病防治院體檢科，天津 300011）

應激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG）是機體在應激源作用下出現(xiàn)的暫時性血糖升高現(xiàn)象，若血糖過高可引起炎性反應、水電解質紊亂及內皮損傷等情況，對腦組織及心肌功能均具有較大的危害[1]。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，SHG 與急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）存在密切關聯(lián)。據流行病學統(tǒng)計顯示[2]，在AMI 急性期，SHG的發(fā)生率可高達25%～50%。對此，有學者認為應激性高血糖是AMI 患者病情嚴重的附帶表現(xiàn)，AMI 發(fā)病后SHG 的出現(xiàn)可增加其住院及死亡風險，對其近、遠期預后均具有重要影響[3，4]。Roberts GW 等[5]也得出相似結論，表示SHG 是AMI 患者死亡的獨立預測因子，在非糖尿病患者中更為顯著。因此，探究SHG 在AMI 患者中的發(fā)生及損傷機制，強調AMI患者的血糖監(jiān)測與控制，是改善AMI 患者預后質量的重要方向?；诖?，本文對SHG 與AMI 的相關研究作一綜述，旨在為該病臨床結局的改善提供相關參考。

1 AMI 患者應激性高血糖的發(fā)生機制

應激性高血糖是一種復雜的病理生理過程，AMI 患者SHG 的產生機制尚不明確。傳統(tǒng)血糖理論認為，高血糖的產生通常是由胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及β 細胞分泌缺陷共同作用的結果[6]。但不同于糖尿病機制，AMI 患者SHG 的發(fā)生可能與神經體液調節(jié)系統(tǒng)失衡、炎癥反應及胰島素抵抗等有關。

1.1 神經體液調節(jié)系統(tǒng)失衡 AMI 引起的應激反應可作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸（the hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA or HTPA axis）與藍斑交感腎上腺髓質系統(tǒng)（locuscoeruleus-sympathetic-adrenal medulla system，LC-NE），當其受到刺激而強烈興奮，可引起兒茶酚胺（catecholamine，CA）、生長激素（human growth hormone，hGH）、甲狀腺激素（thyroid hormone）、細胞因子等反調節(jié)激素（countertrgulatory hormones）分泌的增加，在其共同作用下，神經體液調節(jié)系統(tǒng)趨于失衡[7，8]。同時，以上激素與細胞因子之間存在復雜的前反饋及后反饋機制，其失衡紊亂狀態(tài)最終可導致胰島素抵抗及肝臟葡萄糖的過度產生，引發(fā)SHG[9，10]。李欣等[11]在大鼠實驗模型中發(fā)現(xiàn)，AMI 大鼠的血糖水平存在升高現(xiàn)象，隨著缺血時間的延長，其血糖升高越為明顯，且促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、生長激素等水平也隨之升高。據此推測，大鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸被激活，由此引發(fā)機體代謝調節(jié)紊亂，導致胰島素抵抗，最終引起血糖升高。除此之外，應激狀態(tài)下，糖皮質激素（glucocorticoid，GCS）的分泌功能可較平常增強10 倍以上，大大提升了蛋白質分解及脂肪動員等作用，在促進糖原分解的同時，可降低人體組織對胰島素的敏感性，促使葡萄糖利用率下降，引起血糖升高[12]。可見AMI 應激反應引起的神經體液調節(jié)系統(tǒng)失衡是引起SHG 的重要原因。

1.2 炎癥反應 炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化及AMI 血栓形成過程中具有重要作用。其中，AMI 壞死心肌可作為一種強烈致炎物質，進一步加重局部及全身的炎性反應[13]。在此基礎上，AMI 應激狀態(tài)下，機體免疫細胞及C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）及瘦素（leptin）等細胞因子可引起SHG[14]。以上細胞因子可刺激機體神經內分泌系統(tǒng)，促使胰島素拮抗激素的大量分泌，同時干擾胰島素信號的傳導，引起胰島素抵抗，導致血糖升高，引發(fā)SHG[15，16]。據駱曉蓉等[17]研究顯示，SHG 患者的TNF-α、IL-6 水平高于健康對照組，且血糖與TNFα、IL-6 水平呈正相關。分析認為TNF-α、IL-6 可與胰島素作用的靶細胞表面受體相結合，抑制胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）酪氨酸磷酸化，刺激IRS 絲氨酸磷酸化途徑，阻斷胰島素信號通路，抑制脂肪細胞葡萄糖轉運體4（glucose trans porter 4，GLUT4），減少葡萄糖的轉運與利用，促使血糖升高。此外，TNF-α、IL-6 還可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS），促使腎上腺素、兒茶酚胺等升糖激素的增加，最終引發(fā)SHG。AMI 炎癥反應機制是引起SHG 的重要因素[18]。

1.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗可促進脂肪分解代謝，引起血液中游離脂肪酸堆積，導致靶器官胰島素信號轉導系統(tǒng)受損，促使血糖上升。在細胞因子及應激反應的作用下，胰島素抵抗還可引起內皮細胞功能障礙，進一步加劇細胞因子的產生，導致炎性反應加重，形成惡性循環(huán)，促使血糖不斷升高[19，20]。徐杰等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 誘導表達的Ⅰ型11β-羥基類固醇脫氫酶（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）可促使胰島素抵抗產生，引起血糖上升，是SHG 發(fā)生的獨立危險因素?？梢娨葝u素抵抗在SHG 的發(fā)生過程中具有重要作用。

2 應激性高血糖合并AMI 的損傷機制

AMI 發(fā)病過程中，應激性高血糖的出現(xiàn)可對其預后結局造成較大影響，導致心血管不良事件的增加。SHG 合并AMI 的損傷機制多與氧化應激反應、凝血及抗凝系統(tǒng)失衡、血管內皮功能障礙及無復流等方面有關。

2.1 氧化應激反應 氧化應激是冠狀動脈粥樣硬化的重要危險因素。SHG 可通過多種途徑產生活性氧（reactive oxygen species，ROS），誘發(fā)氧化應激反應，促使體內細胞因子濃度的急劇上升，加重炎性反應，促進動脈硬化發(fā)展，進而影響心肌細胞血供，導致心功能惡化[22，23]。研究發(fā)現(xiàn)[24]，急性高血糖可引起血液IL-6、TNF-α 等炎性因子水平的升高，而TNF-α 可誘導核轉錄因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）途徑的激活，促使心肌細胞的凋亡。但當血糖降至正常后，其炎性因子水平也隨之下降。由此說明，急性血糖升高可引起氧化應激反應加重其炎性狀態(tài)，但并不屬于持續(xù)性高血糖狀態(tài)。除此之外，SHG 引起的胰島素抵抗及高游離脂肪酸水平，可進一步促進ROS 的產生，加劇氧化應激。據Kitano D等[25]研究證實，應激性高血糖可增加患者的氧化應激，加速動脈粥樣硬化，不利于患者預后改善。以上研究可知，SHG 可誘發(fā)氧化應激反應促使炎癥反應加劇，推進AMI 病情進展。

2.2 凝血及抗凝系統(tǒng)失衡 凝血與抗凝系統(tǒng)失衡是AMI 血栓形成的關鍵因素，SHG 的出現(xiàn)可促使炎癥反應加劇，引起促凝因子大量釋放，同時降低抗凝物質活力，增加血液黏滯度，導致微循環(huán)缺血及心肌缺血缺氧的加重，擴大梗死范圍，引起血栓形成[26，27]。分析認為，高血糖可激活血小板，縮短纖維蛋白原半衰期，增加凝血因子Ⅶ（coagulation factorⅦ）與纖維蛋白肽A（fibrinopepide-A，F(xiàn)PA）的合成與激活，導致纖溶減少，同時增加纖溶酶原激活物抑制劑水平，引起高凝狀態(tài)[28]。另一方面，高凝狀態(tài)可引起血紅蛋白攜氧能力下降，導致血氧濃度降低，大大加重了心肌缺血缺氧程度，促使心肌功能損傷加劇。同時，高凝狀態(tài)還易造成細胞膜極化障礙，增加心律失常的發(fā)生風險[29]。譚春月等[30]研究發(fā)現(xiàn)，AMI 合并SHG 患者的血小板計數明顯高于正常AMI 者，其聚集能力顯著更強。Su H 等[31]在AMI 大鼠模型實驗中也有類似發(fā)現(xiàn)，其研究認為，高血糖可引起自由基損傷作用加劇，同時活化促凝血因子，導致斑塊不穩(wěn)定及破潰加重，促使心肌梗死面積增大，同時引起相關并發(fā)癥的發(fā)生風險。由此說明，SHG 可引起凝血機制改變，導致凝血及抗凝系統(tǒng)失衡，促使高凝狀態(tài)出現(xiàn)，進而加重AMI 進程。

2.3 血管內皮功能障礙 血管內皮功能障礙是促進心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要參與因素。而SHG 的出現(xiàn)可降低內皮細胞對乙酰膽堿的反應性，引起內皮細胞舒張功能障礙，進一步加重AMI 患者血管內皮損傷，引發(fā)內皮細胞功能紊亂[32]。同時，SHG 可誘導線粒體產生超氧陰離子，影響血管內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，抑制血管舒張作用，導致血管內皮功能損傷[33]。除此之外，氧化應激可促使ROS 產生，用以滅活一氧化氮，由此可導致內皮細胞舒血管因子（endotheliumderived relaxing factor）生物利用度下降，引起血管內皮功能紊亂。徐文靜等[34]研究顯示，應激性高血糖與血管內皮生長因子、內皮細胞特異性分子-1、白細胞介素-1β（IL-1β）、超敏C 反應蛋白、及近期主要心血管不良事件發(fā)生率呈正相關。提示SHG 可導致血管內皮功能障礙，誘發(fā)炎癥反應，增加近期主要心血管不良事件的發(fā)生風險，不利于AMI 患者預后。

2.4 無復流現(xiàn)象 無復流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon）常見于AMI 患者，是指局部血管嚴重阻塞且行血管再通后，缺血區(qū)無法得到充分血流灌注的現(xiàn)象，其發(fā)生機制與白細胞聚集、血小板激活、冠狀動脈微血管結構破壞、微血栓、氧自由基等因素有關[35]。而SHG在以上機制中均具有重要的參與作用，是形成其致病因素的重要原因之一，可促使無復流的發(fā)生。楊穎等[36]研究顯示，SHG 并AMI 患者急診PCI 術中的無復流發(fā)生率明顯高于非SHG 的AMI 患者?？梢奡HG 可增加AMI 患者的無復流發(fā)生風險，對其左心室重構及預后具有重要影響。

3 總結

AMI 多伴有應激性高血糖現(xiàn)象的出現(xiàn)，其發(fā)生機制可能與神經體液調節(jié)系統(tǒng)失衡、炎癥反應及胰島素抵抗等原因有關。其中應激反應可引起神經體液調節(jié)系統(tǒng)失衡，導致各種反調節(jié)激素及細胞因子的產生，造成胰島素抵抗，促使血糖上升；同時，胰島素抵抗及細胞因子的大量釋放可加劇炎癥反應，形成惡性循環(huán)，引發(fā)應激性高血糖。另一方面，AMI 合并應激性高血糖可促使病情進一步惡化，其損傷機制可涉及氧化應激反應、凝血及抗凝系統(tǒng)失衡、血管內皮功能障礙及無復流等方面，對患者病情進展及預后質量具有重要影響。因此，臨床需重視應激性高血糖的早期預測與防治，進一步改善AMI 患者的預后結局。