馮連啟

商丘市第二人民醫(yī)院十病區(qū)，河南 商丘 476000

精神分裂癥的發(fā)病原因不明，是臨床較為嚴(yán)重的精神疾病，其核心癥狀主要為認(rèn)知功能障礙，降低患者社會(huì)功能，給家庭及社會(huì)增加負(fù)擔(dān)，不利患者預(yù)后［1］。有研究報(bào)道，精神分裂癥患者在發(fā)病初期已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害，在其發(fā)病過(guò)程中其認(rèn)知功能會(huì)進(jìn)一步被損害。認(rèn)知功能主要分布與大腦的額顳葉區(qū)域，是人體心理活動(dòng)的一種表現(xiàn)方式，主要通過(guò)記憶、知覺(jué)、情感等不同的方式表現(xiàn)。神經(jīng)認(rèn)知功能包含學(xué)習(xí)、執(zhí)行及注意力等方面，作為基本的中樞神經(jīng)功能，會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)退化［2-3］。有研究報(bào)道［4］，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）可以對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)及功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，BDNF 與認(rèn)知功能存在關(guān)系。氧化應(yīng)激系統(tǒng)的平衡狀態(tài)與多種疾病存在關(guān)系，如神經(jīng)退行疾病、腦血管及腫瘤的發(fā)生。同時(shí)，氧化應(yīng)激系統(tǒng)的失衡會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生損傷，影響認(rèn)知功能［5］。因此，研究者分析血清氧化應(yīng)激指標(biāo)、BDNF 與首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能之間的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年3 月商丘市第二人民醫(yī)院收治的首發(fā)精神分裂癥患者100 例為觀察組，選擇同期進(jìn)行體檢的健康患者100 例為對(duì)照組。觀察組，年齡23～30歲。對(duì)照組，年齡24～29 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：未進(jìn)行藥物治療的首次發(fā)病。陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）［6］＞60 分。入組前未使用抗氧化藥物?；颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺?shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：因其它疾病造成的精神障礙。合并心、肝、腎等器質(zhì)性疾病。合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病。處于妊娠期及哺乳期。既往合并藥物及煙酒大量使用史。近期一個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷應(yīng)激事件。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)對(duì)本研究知情同意。兩組患者一般資料，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 檢測(cè)方法

兩組患者的認(rèn)知功能采取中文版精神分裂癥認(rèn)知功能表［5］進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括：（1）處理速度：連線測(cè)驗(yàn)、符號(hào)編碼。（2）言語(yǔ)能力。（3）工作記憶。（4）視覺(jué)記憶。（5）推理及解決問(wèn)題。（6）注意力。由經(jīng)驗(yàn)豐富受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師完成上述量表，最終認(rèn)知測(cè)試結(jié)果需輸入認(rèn)知統(tǒng)計(jì)軟件內(nèi)，轉(zhuǎn)化為認(rèn)知功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。清晨空腹，抽取患者外周靜脈血，檢測(cè)患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、氧化型谷胱甘肽（GSSG） 及一氧化氮（NO）等水平。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察并比較兩組患者的GSSG、NO、BDNF、及認(rèn)知功能（符號(hào)編碼、連線測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)能力、工作記憶、視覺(jué)記憶、推理及解決問(wèn)題及注意力），并對(duì)患者GSSG、NO、BDNF與認(rèn)知功能的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者認(rèn)知功能及應(yīng)激指標(biāo)情況

與對(duì)照組相比，觀察組GSSG、NO 水平升高，BDNF水平降低，各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者認(rèn)知功能及應(yīng)激指標(biāo)情況（±s）

表2 兩組患者認(rèn)知功能及應(yīng)激指標(biāo)情況（±s）

參數(shù)GSSG（μmol/L）NO（μmol/L）BDNF（pg/mL）符號(hào)編碼（分）連線測(cè)驗(yàn)（分）言語(yǔ)能力（分）工作記憶（分）視覺(jué)記憶（分）推理及解決問(wèn)題（分）注意力（分）觀察組（n=100）36.21±9.11 81.12±65.01 2 763.07±1 725.01 32.07±11.90 33.10±10.23 37.20±10.01 42.07±11.06 41.03±13.06 37.11±9.02 32.10±12.09對(duì)照組（n=100）27.11±11.01 24.20±16.03 4 164.05±1 289.02 44.02±10.04 45.14±10.25 48.01±11.08 49.88±8.10 48.99±8.90 46.02±10.11 47.12±12.10 t值6.368 8.501 6.505 7.675 8.314 7.234 5.697 5.036 6.576 8.781 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 觀察組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)、BDNF與認(rèn)知功能相關(guān)性

觀察組患者GSSG 水平與符號(hào)編碼、連線測(cè)驗(yàn)、推理及解決問(wèn)題等認(rèn)知功能存在負(fù)相關(guān)。NO 水平與符號(hào)編碼、連線測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)能力及工作記憶存在負(fù)相關(guān)。BDNF水平與符號(hào)編碼、連線測(cè)驗(yàn)、工作記憶、推理及解決問(wèn)題及注意力存在正相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 觀察組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)、BDNF與認(rèn)知功能相關(guān)性

3 討論

目前，有關(guān)精神分裂癥患者產(chǎn)生認(rèn)識(shí)障礙的病因尚未明確，社會(huì)功能減退是其主要臨床癥狀。在不同精神分裂癥的疾病時(shí)期，患者的認(rèn)知功能的損害程度不一，在疾病初期患者的認(rèn)知功能損害較小，隨著疾病反復(fù)及時(shí)間的推移，會(huì)對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步損害，同時(shí)會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量及幸福感造成影響。因此，在臨床工作中了解精神分裂癥患者發(fā)生認(rèn)知障礙的相關(guān)機(jī)制，以提高患認(rèn)知功能的恢復(fù)，幫助患者回歸正常的生活及社會(huì)具有重要的臨床意義［7-9］。一項(xiàng)有關(guān)精神分裂癥患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的Meta分析顯示：血清亞硝酸鹽、抗氧化狀態(tài)是穩(wěn)定的標(biāo)記物，然而GSSG、NO 在不同嚴(yán)重程度患者中表達(dá)差異，可作為精神分裂癥的一個(gè)特異性指標(biāo)［10］。本次研究中研究者基于谷氨酸功能在精神分裂癥認(rèn)知功能患者中下降的假說(shuō)，依次檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)及BDNF，分析其水平變化與首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的關(guān)系。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，氧化與抗氧化物質(zhì)失去平衡常見(jiàn)于精神分裂癥患者，丙二醛、NO 及GSSG 等氧化物質(zhì)水平升高，而SOD、GSH-Px 等抗氧化物質(zhì)水平降低，同時(shí)與患者認(rèn)知功能之間有聯(lián)系［11］。NO 在神經(jīng)病理過(guò)程中的產(chǎn)生與激活門(mén)冬氨酸（NMDA）受體、去甲腎上腺素受體存在關(guān)系，NO 以第二信使發(fā)揮作用。NMDA 受體通路異常與精神分裂的發(fā)生發(fā)展具有聯(lián)系。抑制劑一氧化氮合成酶，可以保護(hù)因苯環(huán)已哌啶導(dǎo)致的精神分裂癥認(rèn)知功能障礙，血清NO 水平的升高可以影響精神分裂癥患者神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞［12］。一項(xiàng)尸檢結(jié)果顯示［13］，血清NO和NOS水平在精神分裂癥患者腦組織中升高，高水平的NO 對(duì)患者神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生影響，加速細(xì)胞凋亡，影響精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示［14］，通過(guò)對(duì)比分析18 例健康體檢患者與15例首發(fā)精神分裂癥患者腦脊液中超氧化物歧化酶（SOD1）水平的差異，其中15 例首發(fā)精神分裂癥患者，腦脊液中SOD1 水平與神經(jīng)心理測(cè)試的綜合表現(xiàn)分之間具有正相關(guān)的關(guān)系，這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)與精神分裂癥認(rèn)知功能障礙之間可能存在相關(guān)關(guān)系，同時(shí)在認(rèn)知功能損傷的過(guò)程中氧化應(yīng)激反應(yīng)可能參與其病理進(jìn)展的。本次研究中觀察組GSSG、NO 水平升高，且與患者認(rèn)知功能存在關(guān)系。在精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害過(guò)程中氧化應(yīng)激反應(yīng)可能參與其發(fā)生，與上述研究結(jié)果相一致。

BDNF 是一種重要的營(yíng)養(yǎng)因子，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，在促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育及突觸的生長(zhǎng)方面具有重要作用。一項(xiàng)有關(guān)老年大鼠的研究報(bào)道，進(jìn)行手術(shù)組的大鼠的線粒體功能被損害，通過(guò)測(cè)定其BDNF 水平，發(fā)現(xiàn)BDNF 水平高低與大鼠發(fā)生認(rèn)知功能之間存在正相關(guān)的關(guān)系，同時(shí)低水平的BDNF 會(huì)導(dǎo)致大鼠認(rèn)知功能的發(fā)生［15］。多數(shù)研究報(bào)道［16］，與正常健康患者相比，精神分裂癥認(rèn)知障礙患者的BDNF 水平較低，因此，能否通過(guò)增加外源性或者內(nèi)源性的刺激，通過(guò)提高機(jī)體內(nèi)BDNF 水平，以降低精神分裂癥認(rèn)知障礙的臨床價(jià)值仍待進(jìn)一步探討。相關(guān)研究報(bào)道，精神分裂癥患者會(huì)存在持續(xù)的注意缺陷，主要受到遺傳因素的影響，是其特有的臨床特征，同時(shí)在臨床治療中不會(huì)得到明顯的改善。與正常新生兒相比，隨著新生兒的年齡的增長(zhǎng)，合并精神分裂癥遺傳病史的男性患兒灰質(zhì)體積比增加，其丘腦和突顯網(wǎng)絡(luò)的連通性降低，隨著年齡增長(zhǎng)，其認(rèn)知發(fā)展特別是工作記憶能力也較同齡兒差。精神分裂癥患者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)的總體表現(xiàn)及執(zhí)行力，隨著病程的發(fā)展會(huì)越來(lái)越差。本研究結(jié)果顯示，首次發(fā)病的精神分裂癥患者血清BDNF 明顯降低，與符號(hào)編碼、連線測(cè)驗(yàn)、工作記憶、推理及解決問(wèn)題、注意力存在正相關(guān)。分析其中原因，BDNF 參與下游通路的反應(yīng)通過(guò)NMDA 受體進(jìn)行介導(dǎo)，對(duì)海馬體依賴的受體AMPA 增強(qiáng)，對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行保護(hù)。BDNF 在發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)元恢復(fù)，抑制神經(jīng)元的凋亡、壞死及修復(fù)等方面具有重要的作用。機(jī)體大腦皮層BDN水平下降時(shí)，會(huì)對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、存活及發(fā)育產(chǎn)生影響，神經(jīng)元的損傷及修復(fù)過(guò)程中都會(huì)對(duì)精神分裂癥發(fā)生認(rèn)知功能產(chǎn)生介導(dǎo)，因此，增加或穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)BDNF 的水平有望成為以后治療精神分裂癥發(fā)生認(rèn)知功能的突破口及治療方向。

綜上分析，血清GSSG、NO 水平在首發(fā)精神分裂癥患者升高，BDNF 水平降低，同時(shí)GSSG、NO 和BDNF 水平變化與患者認(rèn)知功能存在相關(guān)性。本次研究結(jié)果提示，首發(fā)精神分裂癥認(rèn)知功能存在的差異，患者很難真正意義的重歸社會(huì)生活，因?yàn)槠湔J(rèn)知障礙持續(xù)存在，而精神認(rèn)知功能障礙會(huì)影響其對(duì)社會(huì)職業(yè)的發(fā)展，這些認(rèn)知缺陷使得患者無(wú)法正視別人的情緒與社會(huì)情景，導(dǎo)致患者很難融入社會(huì)生活。目前，有關(guān)精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，還有更多領(lǐng)域需要我們曲探索，只有研究出更加完善的理論及治療方法，才能幫助更多的患者真正意義上回歸生活與社會(huì)。