董邱，查振剛，2，張榮華，陳均源，2，劉日許，張還添，2

（1.暨南大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510630；2.暨南大學附屬第一醫(yī)院骨關節(jié)與運動醫(yī)學中心，廣東廣州 510630；3.暨南大學廣東省中醫(yī)藥信息化重點實驗室，廣東廣州 510630；4.暨南大學腫瘤研究所，廣東廣州 510630）

膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是以關節(jié)軟骨丟失、軟骨下骨硬化和骨贅形成為特征的慢性進行性疾病，主要表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、畸形和功能障礙，嚴重時可致殘，其發(fā)病與年齡、性別、創(chuàng)傷、肥胖及遺傳等諸多因素相關[1-2]。我國KOA的發(fā)病率約為8.1%；人工關節(jié)置換術作為治療KOA的最終手段，手術率年均增長率高達19.96%[3-5]。中藥熏洗可通過湯藥的熱透作用達到治療目的，與西藥配合使用，可阻滯病情進展[6]。目前關于中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）的研究樣本量通常較少，缺乏客觀的結局指標。本文擬系統(tǒng)評價中西醫(yī)結合治療KOA的臨床療效和安全性，以期為其臨床應用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、Cochrane Library、Embase、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫，語種限定為中英文文獻。中文檢索主題詞包括“骨關節(jié)炎，膝”“膝痹病”“中藥熏洗”“隨機對照試驗”，英文檢索以“osteoarthritis，knee”“fumigation”“RCT”為主題詞，并參閱檢索得到的相關研究及納入文獻的參考文獻，避免漏檢。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年2月。為確保納入最新的研究結果，同時查詢了中國臨床試驗注冊系統(tǒng)和http://clinicaltrials.gov/中未發(fā)表的研究和計劃書。本系統(tǒng)評價遵循最新發(fā)布的《系統(tǒng)評價和Meta分析優(yōu)先報告條目：PRISMA聲明》[7]，并已在PROSPERO平臺完成注冊（ID：CRD42021239017）。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 ①國內外公開發(fā)表的關于中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的隨機對照試驗；②根據(jù)其臨床表現(xiàn)和影像學檢查確診為KOA的患者，不限年齡、性別、種族及病程；③將采用單純西藥治療的患者定義為對照組（單純西醫(yī)治療），在此基礎上聯(lián)用中藥熏洗者為試驗組（中西醫(yī)結合治療）；④主要結局指標為總有效率。療效分為臨床控制、顯效、有效及無效；依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中的相關標準；⑤次要結局指標包括視覺模擬量表（VAS）評分、WOMAC骨關節(jié)炎指數(shù)評分、Lysholm評分、美國特種外科醫(yī)院膝關節(jié)評分（HSS）等KOA相關評分；⑥安全性指標：不良反應發(fā)生例數(shù)；⑦語種限定為中英文。

1.2.2 文獻排除標準 ①骨折后遺癥等導致的繼發(fā)性關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎等所致的其他非化膿性關節(jié)炎患者；②對照組或試驗組接受手術治療，研究類型未明確說明；③無法從文中提取有效結局指標；④無法獲取全文的文獻，重復發(fā)表的研究以及綜述、個案報道、動物實驗、會議報道等。

1.3 文獻篩選與資料提取采用EndNote X9管理文獻，并使用Excel制作數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)。由兩名研究員嚴格按照納入與排除標準，通過閱讀文題、摘要及全文等獨立篩選文獻并完成資料提取與錄入。篩選過程中出現(xiàn)分歧則由第三方專家參與討論解決。提取內容包括文獻的第一作者、發(fā)表時間、樣本量、患者基線情況、干預措施、結局指標等。同時，通過郵件等方式向原始文獻的作者索取文獻中模糊的信息。

1.4 文獻方法學質量評價兩名研究員根據(jù)Cochrane指南5.1.0版獨立評估納入研究的方法學質量，并進行交叉核對，由第三方專家解決分歧。評估內容包括7個方面：隨機序列、分配隱藏、受試者和研究者的盲法、評估者的盲法、結局數(shù)據(jù)的完整性、有無選擇性報告以及其他偏倚。每項研究判斷標準分為“低風險”“不清楚”“高風險”3個等級，當文獻中出現(xiàn)3個或以上的“高風險”時，被認為方法學質量差。

1.5 統(tǒng)計方法采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權均數(shù)差（WMD），計算95%可信區(qū)間（CI）。檢驗水平α=0.05。對納入研究進行異質性檢驗，若I2≤50%，P＞0.1，表明研究結果間異質性不具有統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如無法找尋到數(shù)據(jù)異質性來源時，則行描述性分析。采用漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究基本特征初檢共獲得文獻2 156篇；按照納入與排除標準篩選后，最終納入文獻12篇[9-20]，均為中文文獻。文獻檢索及篩選流程見圖1。納入研究的對照組采用不同的西藥治療，試驗組在對照組相應的西藥治療基礎上聯(lián)合運用中藥熏洗。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的質量評價共納入12項RCT，僅3項研究[9-11]采用了隨機數(shù)字表法，其余未說明具體隨機方案；2項研究[11-12]明確說明了盲法實施方案，其中的1項研究[12]對研究者和參與者實行雙盲，另1項研究[11]對評估者實行單盲，4項研究[13-16]未提及盲法的具體實施方法，剩余研究[9-10，17-20]未實行盲法；所有研究均未提及分配方案隱藏方法以及病例失訪情況；所有研究均報道了主要結局指標，7項研究報道了不同的次要結局指標，4項研究報道了安全性問題；所有研究均未討論其他偏倚來源。納入的研究缺乏隨訪，僅1項研究[11]進行了為期半年的隨訪。納入文獻的風險偏倚評價結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 納入的12篇文獻均報道了總有效率。異質性檢驗提示各研究之間無異質性（P=0.87，I2=0%），選擇固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA療效優(yōu)于單純西藥治療[RR=1.13，95%CI（1.08，1.19），P＜0.000 01]，且差異具有統(tǒng)計學意義。結果見圖4。

圖1 中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關節(jié)炎（KOA）文獻的檢索及篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrievaland screening for RCTs of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.2 疼痛視覺模擬量表（VAS）評分 8篇文獻報道了次要結局指標，其中6篇比較了治療前后疼痛VAS評分，2篇比較了治療前后Lysholm評分，各有1篇比較了治療前后HSS評分及Lequense指數(shù)，因其余指標報道文獻數(shù)量較少，故只對VAS評分進行Meta分析。

對6篇報道疼痛VAS評分的文獻首先行基線一致性檢驗，結果顯示兩組疼痛VAS評分在基線期無異質性（P=0.86，I2=0%），故選擇固定效應模型合并效應量。兩組基線期的VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.22，95%CI（-0.02，0.47），P=0.07]，可以進行后續(xù)分析。結果如圖5所示。對此6項研究治療后VAS評分進行異質性檢驗（P＜0.000 01，I2=90%），提示各研究結果之間存在較強的異質性，選擇隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果如圖6所示：中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA在緩解患者疼痛[WMD=-0.91，95%CI（-1.54，-0.29），P=0.004]方面具有一定優(yōu)勢，組間差異具有統(tǒng)計學意義。

表1 納入的中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關節(jié)炎（KOA）研究的基本特征Table 1 Generaldata of the included trials of integrated Chinese and western medicine for KOA（±s）

T：試驗組；C：對照組。*：試驗組干預措施為對照組治療措施聯(lián)合運用中藥熏洗

納入研究劉林[9]王濤[10]黃小敬[11]雷雯[12]何丹丹[13]晏姣[14]郭瑾[15]陳浩[16]呂剛[17]吳俊杰[18]張有明[19]李軍[20]例數(shù)（T/C）/例40/40 30/30 27/27 51/51 40/40 77/70 53/53 40/40 40/40 34/26 41/41 30/30性別（男/女）/例T-8/22 8/19 24/27 16/24 20/57 18/35-16/24 12/22 16/25 12/18 C-9/21 10/17 27/28 12/28 26/44 20/33-15/25 9/17 14/27 11/19平均年齡（T/C）/歲-51.1±6.1/50.2±5.8 55.26±8.48/54.56±9.01 58.96±3.15/58.23±3.20 56.68/54.69 67.4/62.7 51.6/52.7-53.87±6.74/54.09±6.68 65.09±8.11/64.04±8.12 64.17±7.54/64.24±7.67 57.6/57.9對照組干預措施*硫酸氨基葡萄糖膠囊鹽酸氨基葡萄糖膠囊+萘普生玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射臭氧關節(jié)腔內注射鹽酸氨基葡萄糖膠囊+美洛昔康玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射雙氯芬酸鈉腸溶片+硫酸氨基葡萄糖膠囊臭氧關節(jié)腔內注射玻璃酸鈉+硫酸氨基葡萄糖膠囊玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射鹽酸氨基葡萄糖膠囊+美洛昔康療程15 d 6周5周1個月20 d 5周4周2周6周5周4周15 d結局指標有效率、VAS評分、安全性有效率、VAS評分、Lequense指數(shù)、安全性有效率、VAS評分、Lysholm評分有效率有效率、安全性有效率、VAS評分有效率有效率、VAS評分有效率有效率、VAS評分、Lysholm評分、安全性有效率、HSS評分有效率

圖2 中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關節(jié)炎（KOA）的各項納入文獻的偏倚風險評估結果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of each included trialof Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.3 不良反應發(fā)生率 共有4篇文獻報道了不良事件發(fā)生情況，各項研究之間存在中度異質性（P=0.12，I2=59%），采用隨機效應模型合并效應量，分析結果如圖7所示：中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA與單純西藥治療比較，未增加不良反應的發(fā)生率[RR=0.34，95%CI（0.02-4.71），P=0.42]，組間差異無統(tǒng)計學意義。其中2項研究采用關節(jié)腔注射玻璃酸鈉聯(lián)合中藥熏洗作為干預措施，均未見明顯不良反應及毒副作用[9，18]。另外2項研究在服用非甾體類抗炎藥后出現(xiàn)輕微的胃腸道反應，予以胃黏膜保護劑后，可繼續(xù)治療[10，13]。

圖3 納入的中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關節(jié)炎（KOA）研究的總體偏倚風險評估結果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of the overallincluded trials of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.4 發(fā)表偏倚 選用總有效率進行發(fā)表偏倚分析，結果如圖8所示。漏斗圖大致對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，提示本次研究的結論較準確可靠。

圖4 兩種療法治療膝骨關節(jié)炎（KOA）總有效率的森林圖Figure 4 Forest plot of the totalefficiency of the two therapies for KOA

圖5 兩種療法治療膝骨關節(jié)炎（KOA）前的基線期疼痛視覺模擬量表（VAS）評分的森林圖Figure 5 Forest plot of the baseline pain VAS scores in KOA patients treated by the two therapies

圖6 兩種療法治療膝骨關節(jié)炎（KOA）后的疼痛視覺模擬量表（VAS）評分的森林圖Figure 6 Forest plot of the post-treatment pain VAS scores in KOA patients treated by the two therapies

圖8 中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 8 Funnelplot of the publication bias of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for the treatment of KOA

3 討論

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是由多因素引起的復雜的病理改變，可累及多個關節(jié)及其關節(jié)結構，在發(fā)病初期首先表現(xiàn)為關節(jié)組織代謝異常，繼而出現(xiàn)解剖及生理異常，最終導致疾病的發(fā)生[21]。目前，OA發(fā)病率隨著人口老齡化和肥胖癥的增加而逐年升高，全球有超過2.5億患者，其中膝骨關節(jié)炎（KOA）占比85%[22-23]。盡管非甾體類消炎藥（NSAIDs）治療KOA對緩解癥狀、提高生活質量有一定作用，但是否能延緩疾病進展目前尚存爭論，且NSAIDs的應用可能引起胃腸道反應，有增加跌倒、腦卒中及心血管意外的風險[24]。

中醫(yī)認為KOA是筋骨共病、痿痹共存的一種疾病，屬于筋骨痿痹范疇，統(tǒng)稱為“膝痹”[25]。膝痹的病因病機主要為肝腎兩虛、風寒濕邪外侵，證屬本虛標實、本痿標痹[26]。中醫(yī)治療KOA以滋補肝腎、祛除風濕、溫筋散寒、活血化瘀為原則，采用分期辨證論治的治療思路，發(fā)展出基礎療法、非藥物療法、藥物療法[13，25]等具體療法。中藥外治法作為具有中醫(yī)特色的治療手段，目前已有較大發(fā)展，主要有熏洗法、敷貼法、熱熨法、中藥離子導入法、中藥關節(jié)腔內注射等。中藥熏洗臨床操作簡單，應用廣泛，兼具理療和藥療的雙重功效，可溫通關節(jié)，舒活經(jīng)絡[6，16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的療效優(yōu)于單純西藥治療，在緩解KOA患者癥狀（視覺模擬量表評分）方面具有一定的優(yōu)勢。王濤等[10]研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗在治療KOA在緩解癥狀和改善功能方面與萘普生緩釋膠囊療效相當，且對炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）的抑制效果優(yōu)于對照組。吳鵬等[27]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥外治能抑制滑膜炎癥，可減輕KOA大鼠因溫度及機械刺激引起的疼痛。故在使用西藥的同時加用中藥熏洗，可提高單純應用西藥的療效。

本研究中試驗組和對照組的不良反應發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學差異，提示中藥熏洗不會增加藥物的不良反應。此外，多項研究表明，中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA療效可靠，在促進臨床癥狀改善的同時，還可以鞏固遠期療效[11-12，20]。

綜上所述，中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的療效顯著，且不增加藥物不良反應的發(fā)生率。但本系統(tǒng)評價存在著以下局限性：①納入文獻的方法學差異性較大，納入的12項RCT中僅3項研究[9-11]明確說明選用隨機數(shù)字表法，2項研究[11-12]提及具體的盲法實施過程，且無研究提及分配方案隱藏；②納入的RCT各樣本量及總體樣本量仍偏小，且均未提供樣本量的計算依據(jù)；③納入的研究缺乏隨訪，僅1項研究[11]進行了為期半年的隨訪，且結局指標較少，存在發(fā)表偏倚的可能。鑒于研究樣本量小，隨訪時間短，且方法學質量差異較大，本研究結論有待更多高質量、多中心、大樣本的臨床試驗加以驗證。