陳承坤，陶玄斌，張穎超，鄧先兆，郭伯敏，丁政，李鳴，周健，包玉倩，沈力，鄭元義，樊友本

（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院1.甲乳疝外科/上海交通大學甲狀腺疾病診治中心2.內(nèi)分泌代謝科3.臨床研究中心，上海 200233；4.上海交通大學超聲醫(yī)學研究所，上海 200233）

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤[1]，其發(fā)病率在國內(nèi)外均呈逐年上升趨勢[2]，我國國家癌癥中心數(shù)據(jù)[3]顯示，甲狀腺癌發(fā)病率已達14.6/10 萬，術后5年生存率（84.3%）位居各類腫瘤之首。甲狀腺癌中以甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最為常見（90.2%）[4]，PTC 患者術后需要長期[5]的促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH） 抑制治療，以減少疾病的復發(fā)轉移，提高長期生存率。而TSH 抑制治療要求患者頻繁、定期地復查相關指標[5-6]，這直接增加了門診隨訪工作量。然而，在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)相當一部分患者術后并未得到合適的TSH 抑制治療?；颊邔︻l繁隨訪的懈怠和不同醫(yī)師對TSH 抑制目標的理解差異可能是其中的重要原因。關于TSH 抑制治療的研究當前集中于低危PTC 患者是否應接受TSH 抑制治療[7-10]以及TSH 抑制治療相關的副作用方面[11-13]，而在術后規(guī)范TSH 抑制治療、簡化隨訪流程和節(jié)約醫(yī)療費用方面尚缺乏相關的研究報道。

因此，本中心根據(jù)當前的相關指南與文獻，并結合當前互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療的優(yōu)勢，探索性研究了PTC術后TSH 抑制治療過程中藥物調(diào)整管理的新路徑，研發(fā)了PTC 患者術后TSH 抑制治療的自動化輔助調(diào)藥軟件系統(tǒng)，以期規(guī)范和便利開展PTC 患者術后長期高效隨訪，減少用藥不當帶來的風險和副作用。現(xiàn)將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入2021年2月—2022年1月間在上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院甲乳疝外科隨訪的PE患者。指南[14]中指出，PTC 術后1年內(nèi)為初治期，術后1年以上為隨訪期。本研究根據(jù)患者術后復查時間的長短分為初治期組和隨訪期組，其中初治期組97 例患者，隨訪期組50 例患者?；颊哂陂T診就診時被招募入組，在入組前均由臨床醫(yī)師調(diào)藥。記錄入組時患者的臨床數(shù)據(jù)，包括一般資料[性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）]、手術范圍、復發(fā)風險分層；調(diào)藥時記錄的參數(shù)指標包括：術后復查時間、甲狀腺功能指標、甲亢或甲減相關癥狀發(fā)生例數(shù)、調(diào)藥達標（即TSH 值處于目標范圍內(nèi)）例數(shù)，并以入組時記錄的指標作為第1 次復查參數(shù)指標。智能化輔助系統(tǒng)的調(diào)藥程序指在記錄入組時醫(yī)師調(diào)藥結果的基礎上進行隨后的兩次計算機輔助調(diào)藥。

完成入組后，首先在調(diào)藥系統(tǒng)中輸入患者入組時的數(shù)據(jù)，調(diào)藥系統(tǒng)即可生成新的用藥方案（此次為第1 次應用系統(tǒng)進行調(diào)藥），患者按照系統(tǒng)提供的方案適當調(diào)整左旋甲狀腺素（商品名：優(yōu)甲樂，50 μg，德國默克公司）的口服劑量，直至第2 次復查。相鄰兩次復查時間間隔安排：調(diào)整了優(yōu)甲樂劑量的患者間隔4～6 周后復查，未調(diào)整劑量的患者3 個月后再復查。在患者第2 次復查時，同法記錄相關指標，并應用系統(tǒng)再次生成新的調(diào)藥方案（此次為第2 次應用系統(tǒng)進行調(diào)藥），患者按照系統(tǒng)提供的方案再適當調(diào)整口服優(yōu)甲樂的劑量，直至第3 次復查，復查時間間隔同前。患者完成第3 次復查時，即視為完成本研究的調(diào)藥隨訪（圖1）。

圖1 患者參與系統(tǒng)調(diào)藥流程圖Figure 1 Flowchart of patient participation in adjuvant medicine regulation system

完成隨訪后，分別比較分析兩次系統(tǒng)調(diào)藥結果與系統(tǒng)調(diào)藥前的醫(yī)師調(diào)藥結果之間的達標率（達標率=調(diào)藥后的TSH 值處于目標范圍內(nèi)的患者人數(shù)/參與調(diào)藥患者的人數(shù)×100%），以及患者甲亢或甲減相關癥狀的發(fā)生率。進一步根據(jù)患者的性別（男、女）、BMI（過低：<18.5 kg/m2；正常范圍：18.5～<24 kg/m2；過高：≥24 kg/m2）、手術范圍（單側甲狀腺切除術、雙側甲狀腺切除術）、復發(fā)風險（低危、中高危）進行亞組比較分析。

入選標準：⑴年齡：16～80 歲；⑵體質(zhì)量：40～125 kg；⑶術后病理證實為甲狀腺乳頭狀癌。排除標準：⑴臨床信息不完整；⑵精神疾病患者；⑶伴發(fā)嚴重基礎性疾?。虎劝榘l(fā)其他甲狀腺癌病理類型；⑸妊娠狀態(tài)。所有患者均知情并同意此次研究，本研究獲得我院倫理委員會的批準（2021-014）。

1.2 調(diào)藥系統(tǒng)設計

根據(jù)2015 版美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA） 指 南[15]和2012 版中國《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[14]設計調(diào)藥系統(tǒng)，初治期術后復發(fā)風險分層為高危、中危、低危（表1），對應患者的目標TSH 范圍分別為：0.03～<0.1 mU/L、0.1～<0.5 mU/L、0.5～2 mU/L。智能化輔助調(diào)藥系統(tǒng)在TSH 參考范圍（0.5～4.5 mU/L）的基礎上設計為：<0.03 mU/L、>2～<4.5 mU/L、≥4.5 mU/L 3 個區(qū)間范圍（表2）。再根據(jù)動態(tài)風險評估和副作用風險分層（表3），隨訪期患者的TSH 目標范圍設定：0.03～<0.1 mU/L，0.1～<0.5 mU/L和0.5～2 mU/L（表4）。根據(jù)患者實測的TSH 值所在的區(qū)間與TSH 應在的目標區(qū)間之間相差的區(qū)間數(shù)乘以12.5 μg/d，生成優(yōu)甲樂藥物劑量增減的調(diào)藥方案，當實測TSH 值小于目標范圍值，則減少優(yōu)甲樂藥量，反之則增加；如當相差區(qū)間數(shù)>2 時，鑒于單次調(diào)藥劑量過大可能會增加患者的不良反應風險，系統(tǒng)均生成每天增加或減少25 μg 優(yōu)甲樂的調(diào)藥方案或建議門診醫(yī)師調(diào)藥。

表1 PTC患者術后TSH抑制治療初治期復發(fā)風險分層Table 1 Recurrence risk stratification of patients undergoing TSH suppression therapy after operation for PTC

表2 PTC術后初治期TSH抑制目標范圍（mU/L）Table 2 The target range of TSH suppression for PTC patients in postoperative initial treatment stage(mU/L)

表3 PTC患者術后副作用風險分層Table 3 Risk stratification of adverse effects in PTC patients after operation

表4 PTC患者術后隨訪期TSH抑制目標范圍（mU/L）Table 4 The target range of TSH suppression for PTC patients in postoperative follow-up stage(mU/L)

調(diào)藥系統(tǒng)的目標區(qū)間范圍下限設置為0.03 mU/L[16-18]，因為過低的抑制并不減少復發(fā)率，相反可能會增加副作用。初治期患者全甲狀腺切除或近全甲狀腺切除術后，當血清中幾乎測不到Tg 時，TSH 抑制的目標范圍設定為0.5～2 mU/L，調(diào)藥系統(tǒng)限定Tg<0.2 ng/mL[19-21]；當測到低水平Tg 時，TSH 抑制的目標范圍設定為0.1～<0.5 mU/L，調(diào)藥系統(tǒng)限定Tg 0.2～<10 ng/mL[22-23]。系統(tǒng)調(diào)藥校正：在調(diào)藥系統(tǒng)的查詢調(diào)藥界面會有甲亢癥狀（如：心慌、心律失常、多汗、心悸、氣急、性格急躁、失眠、體重明顯減輕等）、甲低癥狀（如：乏力、倦怠、水腫、體質(zhì)量明顯增加等）的提示供患者判斷，患者可以根據(jù)自身情況進行選擇?；颊咧髟V有甲亢癥狀的，在TSH 數(shù)值達標或大于目標區(qū)間范圍時，指導患者在系統(tǒng)調(diào)藥的基礎上每天再額外減12.5 μg的優(yōu)甲樂，而有甲減癥狀的，在TSH 數(shù)值達標或小于目標區(qū)間范圍時，則每天再額外加12.5 μg 的優(yōu)甲樂（圖2）。

圖2 調(diào)藥系統(tǒng)設計流程圖Figure 2 Flow chart of the design process of the dose adjustment system

將設計好的調(diào)藥規(guī)則編輯成計算機語言，結合網(wǎng)絡服務器、客戶端與用戶終端形成調(diào)藥系統(tǒng)。服務器用于存儲系統(tǒng)用戶的賬戶信息、病理信息和術后復查信息；客戶端部署在一上位機上，與服務器之間建立數(shù)據(jù)交互，客戶端設有評估模塊和藥量調(diào)整模塊，評估模塊用于確定患者復查的TSH 目標范圍，藥量調(diào)整模塊可以結合TSH 目標范圍和患者實際檢測的TSH 值，自動確定新的優(yōu)甲樂服藥量；用戶終端，部署在一移動設備上，可用于接收顯示新的服藥量，用戶終端與客戶端之間采用無線數(shù)據(jù)交互（圖3）。

圖3 調(diào)藥系統(tǒng)架構示意圖Figure 3 Illustration of the framework of the dose adjustment system

1.3 調(diào)藥系統(tǒng)操作

患者輸入網(wǎng)址： http://www.cnuca.com/web/fybphp7415/fybindex.php，屏幕會出現(xiàn)查詢調(diào)藥界面，在該界面患者可以輸入最近一次的TSH 檢查結果，并點擊提交給醫(yī)生審核調(diào)藥，同時可以輸入身份證號查詢醫(yī)生的調(diào)藥建議。初次使用調(diào)藥系統(tǒng)的患者需要點擊頁面上方“新患者第一步”，隨后屏幕會出現(xiàn)錄入基礎信息界面，在該界面輸入相關基本信息并提交醫(yī)生審核后，患者可以使用調(diào)藥查詢界面進行調(diào)藥方案的查詢。醫(yī)生在患者提交信息后，會在系統(tǒng)后臺進行信息確認，并能查看系統(tǒng)生成的調(diào)藥方案、調(diào)藥參考指標以及注意事項，患者輸入身份證號后可以查詢醫(yī)生確認過的調(diào)藥方案。

1.4 統(tǒng)計學處理

對正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]表示，采用Wilcoxon 符號秩和檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比[n（%）]表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法或McNemar's 檢驗檢驗，檢驗水準α=0.05。采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。

2 結 果

2.1 患者一般資料

初治期患者共納入99 例，剔除2 例，其中1 例自行調(diào)整藥量，另1 例因甲亢癥狀明顯而不能耐受系統(tǒng)調(diào)藥劑量。97 例完成了隨訪與調(diào)藥患者中，男18例，女79例；平均年齡（36.1±8.7）歲；平均BMI（22.7±3.1）kg/m2；單側甲狀腺腺葉切除55 例，雙側甲狀腺腺葉全切除42 例；復發(fā)風險分層中低危34 例，中危56 例，高危7 例。隨訪期患者納入50 例，均完成隨訪與調(diào)藥，男9 例，女41 例；年齡（41.3±9.7） 歲，BMI （23.0±3.0） kg/m2；單側甲狀腺腺葉切除31 例，雙側甲狀腺腺葉全切除19 例；復發(fā)風險分層中低危40 例，中危10 例（表5）。

表5 患者一般資料Table 5 The general data of patients

2.2 患者調(diào)藥結果

2.2.1 總體調(diào)藥結果 初治期患者醫(yī)師調(diào)藥的結果顯示復查中位數(shù)時間為術后2.7 （1.5～5.4） 個月，TSH 為0.6 （0.2～1.4） mU/L，系統(tǒng)第1 次調(diào)藥的結果顯示復查中位數(shù)時間為4.8 （3.4～7.8） 個月，TSH 為0.5 （0.2～0.9） mU/L，系統(tǒng)第2 次調(diào)藥的結果顯示復查中位數(shù)時間為8.5 （6.1～10.8） 個月，TSH 為0.4（0.2～1.0）mU/L。甲亢或甲減相關癥狀發(fā)生的例數(shù)為：醫(yī)師調(diào)藥有9 例（9.3%），第1 次系統(tǒng)調(diào)藥有7 例（7.2%），第2 次系統(tǒng)調(diào)藥有4 例（4.1%），兩次系統(tǒng)調(diào)藥與醫(yī)師調(diào)藥之間的甲亢/甲減相關癥狀發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.791、P=0.267）。醫(yī)師調(diào)藥達標33 例（34.0%），第1 次系統(tǒng)調(diào)藥達標56 例（57.7%），第2 次系統(tǒng)調(diào)藥達標62 例（63.9%），兩次系統(tǒng)調(diào)藥與醫(yī)師調(diào)藥達標率差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.001、P<0.001）（表6）。隨訪期患者中醫(yī)師調(diào)藥的結果顯示復查中位數(shù)時間為術后22.8 （16.7～34.7） 個月，TSH為0.6（0.2～1.7）mU/L，系統(tǒng)第1 次調(diào)藥的結果顯示復查中位數(shù)時間為24.8（19.9～39.2）個月，TSH為0.8（0.4～1.2）mU/L，系統(tǒng)第2 次調(diào)藥的結果顯示復查的中位數(shù)時間為27.9 （24.5～43.0） 個月，TSH 為1.1（0.6～1.6）mU/L。甲亢或甲減相關癥狀發(fā)生例數(shù)為：醫(yī)師調(diào)藥有7 例（14.0%），第1 次系統(tǒng)調(diào)藥有2 例（4.0%），第2 次系統(tǒng)調(diào)藥有2 例（4.0%），兩次系統(tǒng)調(diào)藥與醫(yī)師調(diào)藥之間的甲亢/甲減相關癥狀發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.180、P=0.180）。醫(yī)師調(diào)藥達標18 例（36.0%），第1 次系統(tǒng)調(diào)藥達標25 例（50.0%），第2 次系統(tǒng)調(diào)藥達標33 例（66.0%），第1 次系統(tǒng)調(diào)藥與醫(yī)師調(diào)藥達標率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.143），第2 次系統(tǒng)調(diào)藥與醫(yī)師調(diào)藥達標率差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.007）（表7）。

表6 初治期患者醫(yī)師調(diào)藥與系統(tǒng)調(diào)藥結果比較Table 6 Comparison of the results between physician's adjustment and system adjustments of patients in initial treatment stage

表7 隨訪期患者醫(yī)師調(diào)藥與系統(tǒng)調(diào)藥結果比較Table 7 Comparison of the results between physician's adjustment and system adjustments of patients in follow-up stage

2.2.2 亞組分析結果 進一步分析各因素對系統(tǒng)調(diào)藥達標率的影響，結果顯示在初治期患者中，兩次系統(tǒng)調(diào)藥在女性患者組、體質(zhì)量正常組（BMI 18.5～<24 kg/m2） 以及體質(zhì)量過高組（BMI≥24 kg/m2）均較醫(yī)師調(diào)藥達標率有明顯提高（均P<0.05）。在單側甲狀腺切除患者組中，第2 次系統(tǒng)調(diào)藥較醫(yī)師調(diào)藥達標率有明顯提高（P=0.001），在雙側甲狀腺切除患者組中，兩次系統(tǒng)調(diào)藥較醫(yī)師調(diào)藥達標率均有明顯差異（均P<0.05）。在中高?；颊呓M中，兩次系統(tǒng)調(diào)藥較醫(yī)師調(diào)藥達標率均有明顯差異（均P<0.05），而在低?；颊呓M中，兩次系統(tǒng)調(diào)藥較醫(yī)師調(diào)藥達標率差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）（表8）。對于隨訪期患者，在體質(zhì)量過高組，第1 次系統(tǒng)調(diào)藥較醫(yī)師調(diào)藥達標率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.031）。在單側甲狀腺切除患者組，第2 次系統(tǒng)調(diào)藥較醫(yī)師調(diào)藥達標率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.049），而在雙側切除組，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P=0.049）。在低?；颊呓M，第2 次系統(tǒng)調(diào)藥較醫(yī)師調(diào)藥達標率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004），而在中高危組，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）（表9）。

表8 初治期患者醫(yī)師調(diào)藥與系統(tǒng)調(diào)藥分層分析[n=97，n（%）]Table 8 Stratification analysis of the results between physician's adjustment and system adjustments of patients in initial treatment stage[n=97,n(%)]

表9 隨訪期患者醫(yī)師調(diào)藥與系統(tǒng)調(diào)藥分層分析[n=50，n（%）]Table 9 Stratification analysis of the results between physician's adjustment and system adjustments of patients in follow-up stage[n=50,n(%)]

2.2.3 初治期與隨訪期調(diào)藥結果比較 TSH 達標率和甲亢或甲減相關癥狀發(fā)生率方面，醫(yī)師調(diào)藥及兩次系統(tǒng)調(diào)藥在初治期患者組和隨訪期患者組之間差異無統(tǒng)計學意義（TSH 達標率：P=0.811、P=0.372、P=0.802；甲亢/甲減：P=0.384、P=0.684、P=1.000）。兩組的TSH 指標經(jīng)醫(yī)師調(diào)藥后差異無統(tǒng)計學意義（P=0.602），而兩組第1 次系統(tǒng)調(diào)藥（P=0.028） 及第2 次系統(tǒng)調(diào)藥（P<0.001） TSH 指標差異均有統(tǒng)計學意義（表10）。

表10 初治期與隨訪期調(diào)藥結果比較Table 10 Comparison of the results of dose adjustments between patients in initial treatment stage and follow-up stage

3 討 論

大部分PTC 患者術后預后良好，生存期長，術后進行合適的TSH 抑制治療對PTC 患者預后十分重要。本研究中初治期患者中醫(yī)師調(diào)藥達標率為33.0%，隨訪期患者中醫(yī)師調(diào)藥達標率為36.0%，總體上醫(yī)師調(diào)藥達標率不高，這也驗證了筆者在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)的問題。除了前文所述的客觀因素外，也可能由于不同的臨床醫(yī)生對于相關指南的不遵循所致[24]，《分化型甲狀腺癌術后管理中國專家共識（2020 版）》[6]是國內(nèi)繼2012年版《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[14]以來最新的關于PTC 術后TSH 抑制治療的共識文獻，而且相關內(nèi)容也和2015 版ATA 指南[15]相一致。因此，本研究中的調(diào)藥系統(tǒng)在結合最新指南文獻知識及統(tǒng)一調(diào)藥標準方面具有一定的優(yōu)勢。

從總體的調(diào)藥結果上看，患者在入組前已經(jīng)經(jīng)過醫(yī)師調(diào)藥一段時間，兩組患者在應用系統(tǒng)調(diào)藥后達標率均明顯提升。初治期部分患者雖然經(jīng)醫(yī)師調(diào)藥的時間較短，但第1 次系統(tǒng)調(diào)藥后達標率在較短時間內(nèi)提升。同時從隨訪期患者的調(diào)藥結果看，應用系統(tǒng)調(diào)藥的時間遠少于醫(yī)師調(diào)藥的時間，且達標率也明顯提升，證明調(diào)藥系統(tǒng)在提升TSH 達標率的性能方面具有優(yōu)勢。兩組患者主訴甲亢或甲減相關癥狀發(fā)生率在系統(tǒng)調(diào)藥及醫(yī)師調(diào)藥無明顯差異，結果初步說明系統(tǒng)調(diào)藥具有與醫(yī)師調(diào)藥相同的準確性及安全性。

亞組分析的結果顯示，在初治期，系統(tǒng)調(diào)藥在女性患者達標率的提高方面效果更為明顯，這可能由于本研究中女性患者占比更高所致，亦不能排除女性患者發(fā)病率約為男性患者的3 倍[3]這一客觀因素的影響。系統(tǒng)調(diào)藥能提高初治期中高?；颊叩倪_標率（從20.6%提升至58.7%）。相比于復發(fā)風險低危的患者，復發(fā)風險中高危的患者更需要精準控制TSH 水平[25-27]，尤其是在初治期，TSH控制水平更應相對嚴格。

動態(tài)雙風險分層這一概念最先在2008年被提出[28-29]，之后被納入最新的指南與共識[6,15]，其目的是針對隨訪期患者進行更加合理、個體化地調(diào)藥。特別是復發(fā)風險中高危患者，如果手術1年后為良好反應，則可以適當放寬TSH 抑制治療水平，無需按初治期標準嚴格控制。同時TSH 抑制治療應該持續(xù)至少5～10年[30-32]，在長期的服藥治療過程中，合理放寬TSH 抑制水平可減少患者服用藥量，進而減少藥物副作用風險，提高患者長期生活質(zhì)量[7,30]。從兩組患者調(diào)藥結果看，系統(tǒng)調(diào)藥與醫(yī)師調(diào)藥在初治期與隨訪期患者的調(diào)藥達標率及安全性方面均無明顯差異。醫(yī)師調(diào)藥的TSH 指標從初治期到隨訪期沒有明顯變化，而系統(tǒng)調(diào)藥的TSH 指標從初治期到隨訪期有明顯提高，說明系統(tǒng)調(diào)藥更符合動態(tài)雙風險分層的概念，能夠合理地減少患者服藥量，減少藥物副作用風險。

雖然近年對復發(fā)風險低危患者是否進行TSH抑制治療存在一定爭議[7-10,33]，然而，根據(jù)2021年的一項調(diào)查結果[34]顯示，大多數(shù)醫(yī)生仍推薦PTC 術后進行TSH 抑制治療，且更多的臨床數(shù)據(jù)支持TSH抑制治療的效果[35-37]，因此，筆者團隊認為應致力于將PTC 患者術后的TSH 抑制水平調(diào)至合理的范圍。

綜上，系統(tǒng)調(diào)藥相比于醫(yī)師調(diào)藥在PTC 術后的隨訪與調(diào)藥過程中有其優(yōu)勢，在臨床實踐中作為一種輔助手段，幫助醫(yī)師給出調(diào)藥參考建議，有助于更好地服務于患者，同時也適當減輕醫(yī)師的門診負擔和患者的醫(yī)療費用。系統(tǒng)調(diào)藥借助大數(shù)據(jù)的平臺，促進互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院發(fā)展，方便患者異地就診，也有助于長期監(jiān)測指標，及時發(fā)現(xiàn)問題，且便于統(tǒng)一標準，提高隨訪質(zhì)量，具有一定的科研和臨床意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。