王璟珂，鄭楊秀，郝帥

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 洛陽 471000

肺癌是常見的惡性腫瘤，分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，而非小細(xì)胞癌又包括腺癌和鱗狀細(xì)胞癌[1]。目前，肺癌發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，有研究顯示，吸煙、空氣污染和家族遺傳史等均可提高肺癌的發(fā)病率[2]。肺癌臨床表現(xiàn)與腫瘤大小、發(fā)病部位和病理類型等有關(guān)，肺癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，主要包括咳嗽咳痰、痰中帶血、呼吸困難和胸痛等[3-4]。目前，臨床治療肺癌常根據(jù)患者整體情況來選擇治療方法，主要包括藥物治療、外科手術(shù)、放化療等，其中外科手術(shù)是最主要的治療方法[5]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是治療EGFR突變肺癌患者的常用治療方案，有研究顯示，EGFRTKI可提高老年晚期肺癌患者的生存率[6]。目前關(guān)于EGFR-TKI治療Ⅳ期肺腺癌的研究較少，因此，本研究探討EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合全身化療治療Ⅳ期肺腺癌的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年12月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的Ⅳ期肺腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②臨床分期為Ⅳ期；③經(jīng)基因檢測證實(shí)為EGFR突變；④生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能異常；②合并其他惡性腫瘤；③對化療不耐受。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入102例肺腺癌患者，根據(jù)治療方案不同分為觀察組（n=54）和對照組（n=48），對照組患者給予全身化療，觀察組患者在全身化療的基礎(chǔ)上給予EGFR-TKI靶向治療。觀察組中男35例，女19例；年齡40～75歲，平均（58.49±8.75）歲；體重45～78 kg，平均（56.68±8.95）kg；文化程度：初中及以下16例，高中21例，大學(xué)17例。對照組中男33例，女15例；年齡40～76歲，平均（57.92±8.46）歲；體重44～76 kg，平均（55.89±8.63）kg；文化程度：初中及以下13例，高中19例，大學(xué)16例。兩組患者性別、年齡、體重和文化程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予常規(guī)治療并采用培美曲塞+順鉑（CAP）方案全身化療：第1天，培美曲塞500 mg/m2+順鉑40 mg/m2靜脈滴注，3周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。觀察組患者在對照組全身化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療：吉非替尼250 mg口服，每天1次，3周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。化療結(jié)束后停止TKI治療。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶全部消失，且超過4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，且超過4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮?。?0%或增大＜25%，且超過4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大直徑和最大垂直直徑的乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前和治療3個(gè)月后，抽取兩組患者肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測免疫球蛋白水平，包括血清免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgG、IgM。③治療前和治療3個(gè)月后，抽取兩組患者肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min分離血清，流式細(xì)胞儀檢測兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算 CD4+/CD8+。④治療前和治療3個(gè)月后，采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量測定簡表（World Health Organization quality of life assessment instrument brief version，WHOQOL-BREF）[9]評估兩組患者的生活質(zhì)量，包括生理領(lǐng)域（7個(gè)條目）、心理領(lǐng)域（6個(gè)條目）、環(huán)境領(lǐng)域（8個(gè)條目）和社會關(guān)系領(lǐng)域（5個(gè)條目）共4個(gè)維度26個(gè)條目，每個(gè)條目分別計(jì)1～5分，將每個(gè)維度評分轉(zhuǎn)換成百分制，總分100分，評分越高表明生活質(zhì)量越好。⑤比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能減退、脫發(fā)、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為75.93%（41/54），高于對照組患者的52.08%（25/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.326，P=0.012）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 免疫球蛋白水平的比較

治療前，兩組患者IgA、IgG、IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者IgA、IgG、IgM水平均明顯低于本組治療前，觀察組患者IgA、IgG、IgM水平均明顯高于本組治療前，且觀察組患者IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫球蛋白水平的比較

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者 CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能功能指標(biāo)的比較

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者WHOQOL-BREF量表各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者WHOQOL-BREF量表各維度評分均明顯高于本組治療前，且觀察組患者WHOQOLBREF量表各維度評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者WHOQOL-BREF量表評分的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能減退、脫發(fā)、皮疹發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

肺癌是起源于支氣管黏膜的惡性腫瘤，在全球范圍其發(fā)病率和病死率均較高，且呈逐年上升趨勢，病死率居中國惡性腫瘤首位，發(fā)病率在男性和女性人群中分別居第一和第二位[10-11]。吸煙是導(dǎo)致肺癌的常見原因，有研究發(fā)現(xiàn)，職業(yè)暴露、飲食不健康、空氣污染、電離輻射和遺傳等因素也可以誘發(fā)肺癌[12]。肺癌主要表現(xiàn)為咳嗽、痰中帶血、胸痛、聲音嘶啞和呼吸困難等[13]。目前，臨床肺癌的治療可采用外科手術(shù)、藥物治療、放療、化療、中醫(yī)治療和介入治療等，其中首選的治療方式為外科手術(shù)[14]。EGFR-TKI靶向治療是EGFR突變肺癌患者常用的治療方法，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤新生血管生成[15-16]。本研究給予對照組Ⅳ期肺腺癌患者常規(guī)治療+全身化療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予EGFRTKI靶向治療，結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為75.93%，高于對照組患者的52.08%，表明EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合全身化療對Ⅳ期肺腺癌患者的治療效果優(yōu)于單純?nèi)砘煛?/p>

免疫球蛋白是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，為重要的免疫效應(yīng)分子。IgA是一種過敏反應(yīng)指標(biāo)，正常范圍0.7～3.8 g/L；IgG和IgM可反映機(jī)體微生物感染及是否產(chǎn)生了相應(yīng)抗體，IgG正常范圍7.0～17.0 g/L，IgM 正常范圍 0.6～2.5 g/L[17]。目前關(guān)于化療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療對Ⅳ期肺腺癌患者免疫球蛋白影響的研究較少，本研究結(jié)果顯示，在聯(lián)用EGFR-TKI靶向治療后，觀察組患者IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對照組，表明聯(lián)合EGFRTKI靶向治療可提高機(jī)體免疫球蛋白水平。CD3+、CD4+和CD8+均屬于T淋巴細(xì)胞亞群，均為淋巴細(xì)胞抗原。CD3+表示成熟的T淋巴細(xì)胞，可反映人體細(xì)胞免疫功能狀態(tài)；CD4+代表誘導(dǎo)性T細(xì)胞，表示調(diào)控免疫反應(yīng)的重要樞紐細(xì)胞；CD8+代表抑制性T細(xì)胞，表示免疫反應(yīng)直接殺傷性細(xì)胞，三者均具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的作用[18]。CD4+、CD8+細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，可使免疫功能保持穩(wěn)定，因此，CD4+/CD8+可反映機(jī)體免疫功能，且CD4+/CD8+越低，預(yù)后越差[19]。目前，關(guān)于聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療對Ⅳ期肺腺癌患者免疫功能影響的研究較少。本研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療后，觀察組患者免疫功能指標(biāo)水平均明顯高于對照組，表明化療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療可提高患者的機(jī)體免疫力。這可能與EGFR-TKI靶向治療抑制腫瘤細(xì)胞生長和增殖有關(guān)，減少腫瘤細(xì)胞對機(jī)體的損害，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。

WHOQOL-BREF量表可反映近2周患者的生活質(zhì)量，可以詳細(xì)評估與生活質(zhì)量有關(guān)的各方面[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者WHOQOLBREF量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者WHOQOL-BREF量表各維度評分均明顯高于對照組。這可能是因?yàn)镋GFR-TKI靶向治療可提高患者機(jī)體免疫力，改善身體狀況，從而改善生活狀態(tài)。肺腺癌患者在治療期間可出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能減退、脫發(fā)、皮疹等不良反應(yīng)[21]。本研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異，表明化療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療對患者不良反應(yīng)發(fā)生的影響較小。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合全身化療對Ⅳ期肺腺癌患者的治療效果較好，可抑制腫瘤細(xì)胞生長和增殖，提高患者機(jī)體免疫球蛋白水平，增強(qiáng)免疫功能，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。