李展，門翔，孫輝，王婧雯，張鵬

南陽市中心醫(yī)院呼吸科，河南 南陽 473000

原發(fā)性肺癌是臨床常見惡性腫瘤，發(fā)病率高、惡性程度大，中國肺癌發(fā)病率及病死率急劇攀升，是病死率最高的惡性腫瘤[1]。研究顯示，80%～90%的原發(fā)性肺癌為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中40%以上的患者確診時就已處于局部晚期或晚期，失去了手術(shù)根治的最佳時機(jī)，5年生存率＜15%[2]。局部晚期或晚期NSCLC患者單純化療的效果不顯著，且隨著疾病的快速進(jìn)展，同步放化療已成為標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但療效依然有限，還會增加放射性肺炎及食管炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致部分患者不能耐受[3]。因此，亟需尋找一種新的有效治療手段來提高局部晚期NSCLC的臨床療效，改善患者的癥狀，延長生存時間。125I粒子植入術(shù)是近年來興起的一種微創(chuàng)治療手段，可在影像學(xué)設(shè)備的引導(dǎo)下將放射性125I植入腫瘤組織或癌旁組織中，利用125I衰變釋放出的射線殺死腫瘤細(xì)胞，具有局部反應(yīng)率高、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛用于腫瘤的臨床治療中[4-5]。本研究探討同步放化療聯(lián)合125I粒子植入術(shù)在NSCLC患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年1月南陽市中心醫(yī)院收治的局部晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為NSCLC，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥65分；③初治患者，且無法行手術(shù)切除治療；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾?。虎诤喜⑵渌麗盒阅[瘤；③妊娠或哺乳期女性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入106例局部晚期NSCLC患者，根據(jù)治療方案的不同分為觀察組（n=56）和對照組（n=50），對照組患者給予同步放化療治療，觀察組患者給予125I粒子植入術(shù)聯(lián)合同步放化療治療。對照組中男31例，女19例；年齡（59.87±5.84）歲；KPS評分為（76.11±7.96）分；病理類型：腺癌25例，鱗狀細(xì)胞癌25例；臨床分期：Ⅲa期15例，Ⅲb期21例，Ⅳ期14例。觀察組中男34例，女22例；年齡（60.25±6.08）歲；KPS評分為（75.28±8.05）分；病理類型：腺癌29例，鱗狀細(xì)胞癌27例；臨床分期：Ⅲa期17例，Ⅲb期26例，Ⅳ期13例。兩組患者性別、年齡、臨床分期、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予同步放化療治療：①放療采取調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），設(shè)備為西門子直線加速器，6MV-X線?；颊呷⊙雠P位，雙臂置于頭部兩側(cè)用胸膜體膜固定，保持平順呼吸。開始用CT機(jī)進(jìn)行掃描，層距為5 cm，從下頜骨掃描至橫膈下10 cm，確保掃描區(qū)域包含雙肺、肺淋巴引流區(qū)，用TPS計(jì)劃系統(tǒng)傳送圖像。根據(jù)圖像勾畫靶區(qū)，制訂相應(yīng)的治療方案。其中大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）指CT圖像上可見的實(shí)體腫瘤，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）指GTV外擴(kuò)6～8 mm，計(jì)劃靶區(qū)（planning target vlume，PTV）指CTV外放5～10 mm；選擇4～6個照射視野。根據(jù)等劑量曲線及劑量體積直方圖，參照患者肺功能和危及器官耐受量確定治療計(jì)劃。單次放射劑量為2 Gy，每周5次，總劑量64～68 Gy。②采用紫杉醇+順鉑（TP）方案化療，第1天，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注；第1～4天，順鉑20 mg/m2靜脈滴注；28天為1個療程，于放療2個療程后序貫化療2個療程。靜脈滴注紫杉醇前預(yù)防性應(yīng)用地塞米松，同時給予抑酸、止吐、保護(hù)胃黏膜等對癥治療。

觀察組患者給予125I粒子植入術(shù)聯(lián)合同步放化療治療，125I粒子植入術(shù)具體操作如下：術(shù)前行胸部增強(qiáng)CT掃描并將圖像導(dǎo)入TPS系統(tǒng)，勾畫CTV，制訂處方劑量并計(jì)算相應(yīng)的125I粒子數(shù)量。在CT引導(dǎo)下，確定穿刺位置、進(jìn)針角度及深度并在患者體表做好相應(yīng)標(biāo)記。常規(guī)消毒局部麻醉后，插入粒子植入針，逐步調(diào)整進(jìn)針角度及深度直至腫塊遠(yuǎn)端，然后采用粒子植入槍以后退的方式植入125I粒子。術(shù)畢，再次行CT掃描，確定靶區(qū)劑量是否符合原計(jì)劃，若存在冷區(qū)則需補(bǔ)充125I粒子數(shù)量。術(shù)后7天，同步放化療方案與對照組相同。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[6]評估兩組患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶消失且未出現(xiàn)新病灶，持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大徑縮小≥30%，且持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大徑縮?。?0%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤最大徑增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，比較兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗 原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。③觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、放射性肺炎、食管炎、血小板減少、白細(xì)胞減少及發(fā)熱。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布且方差齊性計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的近期療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.899，P=0.048）。觀察組患者ORR為91.07%（51/56），明顯高于對照組患者的70.00%（35/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.662，P=0.006），觀察組患者DCR為96.43%（54/56），高于對照組患者的84.00%（42/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.776，P=0.029）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，且觀察組患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為51.79%（29/56），與對照組患者的50.00%（25/50）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均為1～2級不良反應(yīng)。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，每年新增約100萬例，屬于世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題[7]。肺癌主要包括小細(xì)胞肺癌和NSCLC，以NSCLC居多，占80%～90%；NSCLC根據(jù)病理類型又可分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌及大細(xì)胞癌等[8]。因NSCLC的侵襲性強(qiáng)，約40%的患者在確診時已處于局部晚期，此時腫瘤較大，累及肺門甚至出現(xiàn)上腔靜脈壓迫，難以給予手術(shù)切除治療[9]。目前，同步放化療是局部晚期NSCLC患者的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，推薦方案包括依托泊苷/順鉑、紫杉醇/順鉑、長春花堿/卡鉑、培美曲塞/卡鉑，可提高患者的5年生存率[10-11]。但因腫瘤局部控制率與放射劑量有關(guān)，同步放化療的常規(guī)劑量不足以消滅腫瘤，增大劑量又會增加不良反應(yīng)，殘存的腫瘤也易復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致臨床療效不佳[12]。因此，尋求多模式的綜合治療來提高局部晚期NSCLC患者的療效成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。

近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，近距離放療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢，尤其是在CT引導(dǎo)下的125I粒子植入術(shù)能夠?qū)⒎派湫粤Ｗ又踩肽[瘤內(nèi)或靠近腫瘤的靶區(qū)，使靶區(qū)內(nèi)輻射量高、靶區(qū)外輻射量低，可在殺死腫瘤細(xì)胞的同時基本不影響周圍正常組織及細(xì)胞[13-14]。125I粒子植入術(shù)聯(lián)合同步放化療有望成為局部晚期NSCLC的有效治療方式。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR、DCR均高于對照組，表明125I粒子植入術(shù)能增強(qiáng)同步放化療的療效。相關(guān)研究顯示，125I粒子在體內(nèi)的半衰期為59.6天，在此期間會持續(xù)釋放γ射線，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，治療效果會在第1個半衰期內(nèi)達(dá)到最高，然后隨著放射劑量的降低逐漸趨于平緩，在此基礎(chǔ)上再采取同步放化療具有明顯的增效作用[15]。既往研究顯示，在放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合125I粒子植入術(shù)可以增強(qiáng)不可切除NSCLC的臨床療效[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)，125I粒子植入術(shù)對不同病理類型NSCLC的療效不盡相同，對鱗狀細(xì)胞癌的治療效果優(yōu)于腺癌[17]。

血清腫瘤標(biāo)志物指存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，是可用于診斷腫瘤、判斷預(yù)后的特異性物質(zhì)。CEA是一種多糖蛋白復(fù)合物，可在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞惡變，是特異性最高的癌胚蛋白之一，也是預(yù)測NSCLC最早最常用的腫瘤標(biāo)志物之一[18]。CYFRA21-1對NSCLC較為敏感，是NSCLC首選腫瘤標(biāo)志物。CA125是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，CEA、CA125、CYFRA21-1聯(lián)合檢測診斷NSCLC的靈敏度高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于對照組，提示125I粒子植入術(shù)聯(lián)合同步放化療治療NSCLC的療效優(yōu)于同步放化療。陸健等[20]的研究亦顯示，與125I粒子植入前相比，125I粒子植入后NSCLC患者血清CEA、CYFRA21-1水平均明顯降低，可作為患者預(yù)后的監(jiān)測指標(biāo)。

同步放化療治療局部晚期NSCLC的主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐、骨髓抑制、發(fā)熱、放射性肺炎及食管炎等，其中以白細(xì)胞減少、血小板減少為主的骨髓抑制可以通過重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，惡心嘔吐、發(fā)熱等可通過對癥治療緩解，放射性肺炎及食管炎主要以預(yù)防為主，一旦發(fā)生可影響治療效果[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異，表明125I粒子植入術(shù)不會增加同步放化療的不良反應(yīng)，與既往多項(xiàng)臨床研究結(jié)果一致[22-23]。

綜上所示，125I粒子植入聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC患者的近期療效顯著，可有效降低CEA、CA125、CYFRA21-1等腫瘤標(biāo)志物水平，且不良反應(yīng)少，安全可控。但本研究尚存不足之處，主要是由于觀察時間較短，沒有進(jìn)行遠(yuǎn)期療效分析，需要更深入的研究進(jìn)一步探討。