劉德總，李坤鵬，高娜，方源，劉澤森，范云鵬，楊穎濤#

1鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院乳腺外科，鄭州 450052

2河南省胸科醫(yī)院乳腺外科，鄭州 450003

全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，乳腺癌仍高居女性腫瘤發(fā)病率第一位[1]。4.8%的乳腺癌患者初診即被確定為Ⅳ期，已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。乳腺癌是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移取決于乳腺癌的分子亞型，其中人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌患者發(fā)生腦神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的比例為30%～55%[3]，三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例為25%～46%[4-5]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最后階段，預(yù)后很差[6]，而乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的概率明顯低于骨、肝、肺轉(zhuǎn)移[7]。本研究基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)及預(yù)后（Surveillance，Epidemiology，and EndResult；SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)，分析乳腺癌患者分子亞型、原發(fā)部位、組織學(xué)分級(jí)、病理類型、T分期、N分期等臨床特征與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系，建立乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram圖預(yù)測(cè)模型，為乳腺癌臨床治療和腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)、預(yù)防提供循證學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

本研究是一項(xiàng)回顧性、以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，探討乳腺癌臨床特征與腦轉(zhuǎn)移的特異性差異。數(shù)據(jù)來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)（https://seer.cancer.gov/），包含每例患者的年齡、種族、原發(fā)側(cè)、原發(fā)部位、組織學(xué)分級(jí)、病理類型、T分期、N分期、分子亞型、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)、HER2狀態(tài)、轉(zhuǎn)移情況等信息。分子亞型包括Luminal A型、Luminal B型、HER2+型、TNBC，其中TNBC是指ER、PR及HER2表達(dá)均陰性的乳腺癌亞型。原發(fā)部位參考《疾病和有關(guān)健康問題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類第十次修訂本》[8]。本研究使用SEERStat軟件（version 8.3.6）獲取2010—2015年在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)登記的242 361例經(jīng)病理檢查確診為浸潤(rùn)性乳腺癌且年齡≥20歲的女性患者的病歷資料，排除雙側(cè)乳腺癌、男性乳腺癌、經(jīng)尸檢證明是乳腺癌和無(wú)生存記錄的患者。在開始這項(xiàng)研究之前，向SEER計(jì)劃提交了一份數(shù)據(jù)使用協(xié)議，并被正式授予訪問該數(shù)據(jù)庫(kù)的權(quán)限。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；根據(jù)多因素Logistic回歸分析的結(jié)果，利用R語(yǔ)言軟件（R 4.0.2）的rms程序包建立Nomogram圖預(yù)測(cè)模型，采用Harrell’s C statistic進(jìn)行一致性指數(shù)（C-index）及95%CI的計(jì)算，以評(píng)估列線圖模型的區(qū)分度；預(yù)測(cè)價(jià)值分析采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

本研究納入2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出的242 361例乳腺癌患者，確診時(shí)即發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者635例，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.26%。腦轉(zhuǎn)移與非腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者年齡、種族、原發(fā)部位、組織學(xué)分級(jí)、病理類型、T分期、N分期及轉(zhuǎn)移類型比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；腦轉(zhuǎn)移與非腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者原發(fā)側(cè)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 不同分子亞型乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況的比較

不同分子亞型乳腺癌患者中，Luminal A型、Luminal B型、HER2+型、TNBC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為0.16%、0.48%、0.76%和0.53%，HER2+型和TNBC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高。不同年齡HER2+型乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率均最高（P＜0.01）。對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移而無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者[骨（+）肝（-）肺（-）]，HER2+型和TNBC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率均高于Luminal A型和Luminal B型（P＜0.01）；若同時(shí)合并骨、肝、肺轉(zhuǎn)移[骨（+）肝（+）肺（+）]時(shí)，HER2+型和TNBC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高（P＜0.01）。（表2）

表2 不同分子亞型乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況的比較

2.3 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的Logistic回歸分析

將年齡、種族、組織學(xué)分級(jí)、分子亞型、轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)（除腦轉(zhuǎn)移外）、T分期、N分期、病理類型和原發(fā)部位作為自變量納入Logistic回歸模型。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，組織學(xué)分級(jí)G3級(jí)、T（Tx/T0、T2、T3、T4）分期、N（N3、Nx）分期、分子亞型（Luminal B、HER2+、TNBC）、轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)（除腦以外）（1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)）和原發(fā)部位（中央?yún)^(qū)、內(nèi)上象限、外上象限、交搭重疊）均是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3）

表3 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移影響因素的Logistic回歸分析

2.4 預(yù)測(cè)乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram圖模型的建立及驗(yàn)證

根據(jù)多因素Logistic回歸分析的結(jié)果建立預(yù)測(cè)乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram圖模型。列線圖模型顯示：年齡越小、組織學(xué)分級(jí)越高、T分期越高、TNBC、除腦以外的器官轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)越多、原發(fā)部位為其他，列線圖模型的相應(yīng)評(píng)分越高，相對(duì)應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)上升。對(duì)列線圖模型的驗(yàn)證顯示，預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的C-index為0.953（95%CI：0.943～0.962）。應(yīng)用ROC曲線分析列線圖模型預(yù)測(cè)乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，AUC為0.958（95%CI：0.950～0.966）。（圖1、圖2）

圖1 預(yù)測(cè)乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram圖

圖2 Nomogram圖模型預(yù)測(cè)乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討論

腦轉(zhuǎn)移癌是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率高于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，乳腺癌是腦轉(zhuǎn)移的第三大原因[9-10]。與早期乳腺癌相似，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移也是一種高度異質(zhì)性的疾病，血-腦脊液屏障的存在極大地削弱了大部分化療藥物對(duì)腦腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，使腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的基礎(chǔ)與臨床治療，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題，本研究為更好地理解乳腺癌的異質(zhì)性提供了深入的見解。

Gong等[2]、趙晨宇等[7]的研究表明，乳腺癌患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率從高到低依次為骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率偏低。本研究納入的242 361例乳腺癌患者中，確診時(shí)有635例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或合并腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0.26%，低于Xiong等[11]乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.35%（789/225 636）的研究結(jié)論，進(jìn)一步分析兩項(xiàng)研究的差異發(fā)現(xiàn)，原因可能是本研究納入的患者是≥20歲的患者，而Xiong等[11]研究納入的是≥18歲的患者。根據(jù)既往Hung等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，≤35歲患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯高于36～59歲、≥60歲患者。而本研究發(fā)現(xiàn)，相比年齡＜40歲的患者，年齡40～59歲、60～69歲、≥70歲的患者具有更高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。與T分期較低的患者相比，T4期的乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高（38.11%）。Xiong等[11]、Kim等[13]的研究也得出了相似的結(jié)論。與組織學(xué)分級(jí)較低的患者相比，組織學(xué)分級(jí)G3級(jí)的乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高（57.95%），這也與臨床相符。N1期的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高，這與既往的研究結(jié)論不一致，可能是因?yàn)楸狙芯縉1期腦轉(zhuǎn)移患者較多（268/635），需要樣本量大的隊(duì)列研究加以驗(yàn)證。腫瘤所在的位置不同，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也不同。腫瘤位置在“其他”部位時(shí)，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高（36.38%）?；仡櫸墨I(xiàn)，按照《疾病和有關(guān)健康問題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類第十次修訂本》乳腺癌患者原發(fā)部位分層可知，“其他”主要包括副乳腺，既往的報(bào)道顯示，副乳腺癌患者臨床分期多為Ⅲ～Ⅳ期，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)多，組織學(xué)分級(jí)多為G3級(jí)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高，且腫瘤組織中HER2陽(yáng)性表達(dá)的程度更高，預(yù)后更差[14-18]，原因可能是：①副乳腺部位特殊，容易被誤認(rèn)為是腫大的腋窩淋巴結(jié)，易誤診、漏診，耽誤診療，導(dǎo)致就診時(shí)分期較晚；②副乳腺區(qū)淋巴結(jié)豐富，容易較早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，預(yù)后差；③臨床診療經(jīng)驗(yàn)不足，治療方案制訂不合理，預(yù)后差。本研究這一結(jié)論也是以往的研究中極少提到的，可能對(duì)副乳腺癌預(yù)后差以及臨床的治療與研究提供更多的依據(jù)和思路。其次，腫瘤在外上象限的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高（23.94%）。

不同分子亞型乳腺癌患者中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率由高到低依次是HER2+型（0.76%）、TNBC（0.53%）、Luminal B型（0.48%）、Luminal A型（0.16%）。雖然患者年齡不同，但HER2+型患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，與Kim等[13]的研究結(jié)論一致?？笻ER2靶向治療延長(zhǎng)了乳腺癌患者的生存期，提高了顱外病灶的控制率，但靶向藥物不能透過血-腦脊液屏障，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)成為腫瘤細(xì)胞的聚集地，這是導(dǎo)致HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移率明顯增高的原因之一[19]。本研究結(jié)果表明，當(dāng)患者同時(shí)合并骨、肺、肝轉(zhuǎn)移時(shí)，TNBC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高，這也與既往的研究[13]結(jié)論一致，從臨床治療角度分析，此類患者屬于晚期合并多發(fā)轉(zhuǎn)移，往往治療效果差，疾病進(jìn)一步進(jìn)展，繼而發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量。

既往不同的研究表明，影響乳腺癌轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素是多方面、特異的，年齡、種族、腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、原發(fā)側(cè)、T分期、N分期、分子亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、受體狀態(tài)均是影響因素，不同器官（骨、肝、肺、腦等）發(fā)生轉(zhuǎn)移的影響因素也是不同的[7，13，20-21]。本研究表明，組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、分子亞型、轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)（除腦以外）、原發(fā)部位均是影響腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)列線圖預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)，年齡越小、組織學(xué)分級(jí)越高、T分期越高、TNBC、除腦以外的器官轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)越多、原發(fā)部位為其他時(shí)，列線圖模型的相應(yīng)評(píng)分越高，相對(duì)應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)上升；HER2+型和TNBC患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。趙晨宇等[7]的研究表明，年齡、T分期、N分期是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。Kim等[13]進(jìn)行了以分子亞型為基礎(chǔ)的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床特征的分析，結(jié)果顯示，除腦以外轉(zhuǎn)移器官的數(shù)量多、組織學(xué)分級(jí)高、高T分期、高N分期、HER2+或TNBC均是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HER2+和TNBC患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

HER2狀態(tài)已被報(bào)道與腦轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，HER2+乳腺癌與腦組織有潛在的親和性[22]，HER2過表達(dá)促進(jìn)了腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[23]。一般認(rèn)為，腦轉(zhuǎn)移癌患者的血腦屏障被破壞，但HER2+和TNBC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展是否相同，一項(xiàng)研究回顧性地對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和乳腺癌抵抗蛋白進(jìn)行免疫組化染色，以評(píng)估腦轉(zhuǎn)移后血腦屏障的狀態(tài)，結(jié)果顯示：TNBC或基底型乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移常破壞血腦屏障，而HER2+乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移則傾向于保留血腦屏障[24]。研究認(rèn)為，HER2+乳腺癌和TNBC的腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展可能在血腦屏障的保存或破壞方面有所不同，血腦屏障的破壞可能使TNBC和基底型乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)展更具攻擊性，導(dǎo)致TNBC患者比非TNBC患者更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，更早發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，總生存期更短[25]。

本研究不僅探討了乳腺癌患者臨床特征與腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系，也開發(fā)了一種預(yù)測(cè)乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的工具——Nomogram圖預(yù)測(cè)模型。Nomogram圖是一種可視化特定事件風(fēng)險(xiǎn)的多功能工具，它可以幫助醫(yī)師解釋預(yù)后數(shù)據(jù)和對(duì)臨床試驗(yàn)患者進(jìn)行分層。本研究中，根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果建立了預(yù)測(cè)乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram圖預(yù)測(cè)模型，比如：某白人（得分6分）患者年齡40歲（得分10分），分子亞型為TNBC（得分14分），組織學(xué)分級(jí)為G3級(jí)（得分11分），T3期（得分40分），N3期（得分22.5分），除腦以外有3處轉(zhuǎn)移（得分100分），Nomogram模型的總分為6+10+14+11+40+22.5+100=203.5分，對(duì)應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.2，即該白人患者有20%的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，臨床治療和隨訪中，應(yīng)注意預(yù)防發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。采用C-index和ROC曲線對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明模型具有很好的區(qū)分度和準(zhǔn)確度，該模型具有很好的臨床推廣和應(yīng)用價(jià)值。

既往Nomogram圖預(yù)測(cè)模型也被應(yīng)用在乳腺癌研究的其他方面。Lin等[26]的研究表明，Nomogram圖乳腺癌肝轉(zhuǎn)移診斷模型是一種可靠的、強(qiáng)大的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移診斷預(yù)測(cè)工具（訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的ROC曲線的AUC分別為0.6602和0.6511），根據(jù)Nomogram模型，在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師和外科醫(yī)師的合作下，可以更好地選擇醫(yī)學(xué)檢查和優(yōu)化治療方案。Ye等[27]建立了基于臨床病理參數(shù)的列線圖模型，列線圖的 AUC 為 0.735（95%CI：0.692～0.777），預(yù)測(cè)效果良好，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)區(qū)域淋巴結(jié)的術(shù)前狀態(tài)，這種列線圖有助于術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)，從而幫助患者進(jìn)行治療決策。

Nomogram圖預(yù)測(cè)模型也可以用來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后。Xiong等[11]的研究表明，Nomogram圖模型在預(yù)測(cè)乳腺癌特異性生存時(shí)間（breast cancer specific survival，BCSS）方面的性能優(yōu)于預(yù)測(cè)乳腺癌總生存時(shí)間（overall survival，OS）的性能（C-index：0.676vs0.668）。Marko等[28]的研究表明，在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，Nomogram生存預(yù)測(cè)策略優(yōu)于現(xiàn)有的生存預(yù)測(cè)策略，原因可能是列線圖比傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)包含更多的預(yù)后變量[29]。Wang等[30]的研究首次使用中國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)開發(fā)和外部驗(yàn)證Nomogram圖模型預(yù)測(cè)非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（no-distant transfer survival time，DMFS）的能力，結(jié)果表明，Nomogram圖預(yù)測(cè)模型可以提供非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者5年DMFS的個(gè)體預(yù)測(cè)（C-index為0.75），可以幫助臨床醫(yī)師制訂適當(dāng)?shù)闹委煼桨负妥罴训谋O(jiān)測(cè)計(jì)劃。

雖然在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移方面已經(jīng)有了認(rèn)識(shí)和進(jìn)展，但需要探索的空間仍非常大；乳腺癌分子亞型、原發(fā)部位等臨床特征可以幫助識(shí)別特定轉(zhuǎn)移部位風(fēng)險(xiǎn)增加的患者；Nomogram圖預(yù)測(cè)模型在乳腺癌診療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)可以進(jìn)一步研究與驗(yàn)證開發(fā)，形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)，將更有益于乳腺癌的臨床診療，改善患者預(yù)后；基于分子亞型的位點(diǎn)特異性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在個(gè)體化醫(yī)學(xué)時(shí)代可以發(fā)揮重要作用，有必要在這一領(lǐng)域共同努力取得更大的進(jìn)展；在以后的診療、檢查或隨訪時(shí)，還應(yīng)考慮原發(fā)部位對(duì)腦轉(zhuǎn)移的影響。但這項(xiàng)研究有一定的局限性，由于分子亞型是基于激素受體狀態(tài)和HER2狀態(tài)，沒有納入其他標(biāo)志物，如Ki-67，而Ki-67是區(qū)分Luminal A型和Luminal B型的重要指標(biāo)，這可能導(dǎo)致研究與臨床應(yīng)用之間存在一些差異。