楊妮 林姬 陳灼英 李微微 黃建芬 劉錦輝 沈詩佳

[摘要] 目的 比較磺達肝癸鈉和低分子肝素治療復發(fā)性流產(chǎn)的療效。方法 選取2021年1—6月就診于福建醫(yī)科大學附屬閩東醫(yī)院接受治療的128例復發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表將研究對象分為觀察組與對照組，每組各64例。對照組采用低分子肝素鈉注射液治療，觀察組采用皮下注射磺達肝癸鈉治療，治療兩周，比較兩組的凝血功能、抗心磷脂清除率、激素水平及不良反應發(fā)生情況。結果 治療前兩組的PT、TT、APTT及FIB比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后觀察組的PT、TT、APTT長于對照組，F(xiàn)IB低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組患者的抗心磷脂抗體清除率為 73.43%（47/64），明顯高于對照組的 57.81%（37/64），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的β-hCG、孕激素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組患者的β-hCG、孕激素水平均較治療前上升，且觀察組高于對照組（P<0.05）。 觀察組注射部位皮膚反應、肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），兩組患者的口或鼻黏膜出血、血小板減少和陰道出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 磺達肝癸鈉治療復發(fā)性流產(chǎn)患者可改善妊娠結局，不良反應極少，值得臨床應用。

[關鍵詞] 復發(fā)性流產(chǎn);磺達肝癸鈉;低分子肝素;凝血功能

[中圖分類號] R563.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）10-0055-04

[Abstract] Objective To compare the curative effect of fondaparinux sodium and low molecular weight heparin on recurrent spontaneous abortion. Methods A total of 128 patients with recurrent spontaneous abortion who received treatment in our hospital from January to June 2021 were selected as the research subjects. The subjects were divided into the observation group and the control group by random number table， with 64 cases in each group. The control group was treated with low-molecular-weight heparin sodium injection， and the observation group was treated with subcutaneous injection of fondaparinux sodium. The treatment lasted two weeks. The blood coagulation function， anticardiolipin clearance rate， hormone levels， and adverse reactions were compared between the two groups. Results Before treatment， there was no significant difference in PT， TT， APTT， and FIB between the two groups （P>0.05）. After treatment， the PT， TT and? APTT in the observation group were longer than those in the control group （P<0.05），the FIB? level in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）. The anticardiolipin antibody clearance rate was 73.43% （47/64）， which was significantly higher than 57.81% （37/64） in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in the levels of β-hCG and progesterone between the two groups of patients （P>0.05）. After treatment， the levels of β-hCG and progesterone in the two groups were higher than before treatment， and the levels of the observation group were higher than the control group （P<0.05）. The incidence of skin reaction at the injection site and abnormal liver function in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of oral and nasal mucosal bleeding， thrombocytopenia， and vaginal bleeding between the two groups （P>0.05）. Conclusion Fondaparinux sodium in the treatment of recurrent spontaneous abortion can improve the pregnancy outcome with fewer adverse reactions， which is worthy of clinical application.2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2

[Key words] Recurrent spontaneous abortion;Fondaparinux sodium;Low molecular weight heparin;Coagulation function

復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指孕婦連續(xù)發(fā)生2次及以上妊娠28周之前的胚胎停育或流失。RSA的病因極其復雜，因此，對于選擇合適的治療方法維持其繼續(xù)妊娠，是臨床醫(yī)生面對的重大課題[1-2]。大部分研究認為，RSA與孕期病理血液高凝狀態(tài)即血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）密切相關，可導致胎盤局部微血栓形成，造成供血供氧不足，從而引起流產(chǎn)[3-4]。為了改善RSA患者PTS，目前發(fā)現(xiàn)妊娠期進行抗凝和抗血小板治療是有效的[5]。近年來，低分子肝素鈉逐漸應用于復發(fā)性流產(chǎn)治療，其半衰期較長，不能通過胎盤屏障，從而對胎兒影響甚小，得到臨床醫(yī)生的廣泛認可[6-7]?；沁_肝癸鈉是一種化學合成的新型肝素類藥物，其僅抑制凝血因子 Xa，而不抑制凝血酶活性，具有半衰期長和出血少等優(yōu)點，在動靜脈血栓疾病的防治中得到廣泛應用[8-9]。然而國內(nèi)目前關于磺達肝癸鈉用于復發(fā)性流產(chǎn)患者的治療報道極少?；诖?，本研究以低分子肝素治療作為比較，旨在探討磺達肝癸鈉的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2021年1—6月就診于福建醫(yī)科大學附屬閩東醫(yī)院接受治療的128例復發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對象，年齡22～37歲，平均（29.32±3.07）歲，流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均（3.57±1.32）次，病程0.5～20.0個月，平均（10.63±1.23）個月。納入標準：①符合復發(fā)性流產(chǎn)診斷標準[10];②配偶雙方外周血染色體核型正常;③單胎妊娠;④對本研究藥物耐受;⑤診斷為易栓癥[11];⑥研究對象均自愿參與研究，并簽署知情同意書。排除標準[7]：①合并精神認知功能障礙者;②合并嚴重的心肝腎功能不全者;③合并出血性疾病者;④合并感染性疾病及自身免疫性疾病者;⑤合并其他導致反復流產(chǎn)的病因未得到有效治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。采用隨機數(shù)字表將研究對象分為觀察組與對照組，每組各64例。兩組的年齡、體質量指數(shù)（BMI）、流產(chǎn)次數(shù)和受孕方式比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。具有可比性。見表1。

1.2 方法

對照組采取低分子肝素鈉注射液治療，具體治療方法為皮下注射低分子肝素鈉（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020179，規(guī)格：5000 IU），1次/d，5000 U/次。觀察組采用皮下注射磺達肝癸鈉（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183122，規(guī)格：0.5 ml∶2.5 mg）治療，2.5 mg/次，1次/d。兩組患者均于受孕當月月經(jīng)結束后開始或檢測尿 HCG 試驗陽性當天給藥，治療兩周。

1.3 觀察指標

①兩組妊娠結局比較。檢測治療前后兩組患者的PT、TT、APTT及FIB水平，采用全自動血凝分析儀（美國沃豐ACLTOP1000）進行檢測;②兩組的抗心磷脂清除率比較。采用 ELISA 法（深圳亞輝龍生物科技有限公司）檢測血清抗心磷脂抗體，根據(jù)試劑盒說明書操作;③檢測治療前及治療后（妊娠12周）兩組患者的血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）、孕激素水平。④兩組不良事件比較?？诨虮丘つこ鲅?、注射部位皮膚反應、血小板減少、陰道出血及肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組妊娠結局比較

治療前兩組的PT、TT、APTT及FIB比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后觀察組的PT、TT、APTT長于對照組，F(xiàn)IB低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組抗心磷脂清除率比較

觀察組患者的抗心磷脂抗體清除率為 73.43%（47 / 64），明顯高于對照組的 57.81% （37/64），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者的激素水平比較

治療前，兩組患者的β-hCG、孕激素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組患者的β-hCG、孕激素水平較治療前明顯上升，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者的不良反應發(fā)生情況比較

觀察組的注射部位皮膚反應、肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）;兩組的口鼻黏膜出血、血小板減少和陰道出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組的不良反應總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。見表4。

3 討論

復發(fā)性流產(chǎn)病因極其復雜，復發(fā)性流產(chǎn)易導致感染、損傷子宮內(nèi)膜、宮腔粘連，甚者導致不孕癥[12]。既往研究表明，妊娠期間凝血功能會明顯增強，血液處于高凝狀態(tài)，易致胎盤為循環(huán)血栓，從而增加RSA等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險[13]。因此，妊娠期給予抗凝和抗血小板藥是RSA患者常見的治療手段，可明顯改善妊娠結局，在臨床上得到廣泛認可。

低分子肝素鈉是一種分子量較大抗凝劑，不通過胎盤屏障。目前研究表明，RSA患者妊娠期間應用低分子肝素鈉治療可以預防流產(chǎn)，改善妊娠結局[14-15]。磺達肝癸鈉是一種新型凝血因子 Xa抑制劑，具有出血少、療效確切等特征，半衰期約為17 h，明顯長于低分子肝素鈉的3.5 h，抗凝效果較好，但其在RSA領域的應用甚少，國內(nèi)罕見報道。因此，本研究擬觀察磺達肝癸鈉治療RSA對患者的凝血功能、激素水平及抗心磷脂抗體的影響，并與低分子肝素鈉比較。本研究結果顯示，治療前兩組的PT、TT、APTT及FIB比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后觀察組的PT、TT、APTT長于對照組，F(xiàn)IB低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明妊娠期孕婦血液處于生理性高凝狀態(tài)，而病理性高凝狀態(tài)則會導致胎盤微循環(huán)障礙，增加RSA發(fā)生風險。本研究選取的四項指標均為反映機體凝血功能的常用指標，結果顯示用藥前均處于明顯異常范圍，而在應用磺達肝癸鈉后，四種指標較低分子肝素鈉改善更為明顯，表明磺達肝癸鈉具有更好的抗凝效果，可能與其藥理效應有關?，F(xiàn)代藥理學表明，磺達肝癸鈉可有效調控血管新生，阻斷血小板的黏附與聚集，進而增加患者血管壁的通透性，更有利于胎兒發(fā)育?？剐牧字贵w陽性孕婦血液處于高凝狀態(tài)，胎盤絨毛中血管易形成微血栓，引起胎盤梗死，最終導致流產(chǎn)、胎停等情況的發(fā)生[16]。因此，降低其水平可顯著降低RSA發(fā)生風險，結果顯示磺達肝癸鈉具有更強的抗心磷脂清除作用，可能與其減少抗心磷脂抗體之間的結合有關，從而發(fā)揮清除作用，但其作用機制還有待進一步研究。本研究結果顯示，觀察組的β-hCG、孕激素水平均高于對照組，說明磺達肝癸鈉具有更理想的保胎效果，可提高β-hCG和孕激素水平，優(yōu)化早期胚囊發(fā)育狀態(tài)。用藥不良事件是臨床用藥的關鍵觀察指標，本研究結果顯示，磺達肝癸鈉治療引起的注射部位皮膚反應、肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），兩組的口鼻黏膜出血、血小板減少和陰道出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），磺達肝癸鈉不良反應發(fā)生率較低，表明其安全性較高。其原因可能與磺達肝癸鈉為人工化學合成的藥物，純度高，不是來自于動物成分。因此，機體對藥物產(chǎn)生的免疫變態(tài)反應極小，此外，其不影響凝血酶活性，不干涉外源性的凝血途徑，很大程度上減少了用常規(guī)抗凝藥物造成易出血的風險，基本不需要監(jiān)測常規(guī)凝血功能，因此，應用磺達肝癸鈉的總體治療成本更低，同時磺達肝癸鈉通過屏障的藥物劑量極低，對胎兒幾乎不會產(chǎn)生影響，安全性較高[17]。2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2

綜上所述，磺達肝癸鈉治療復發(fā)性流產(chǎn)可明顯改善妊娠結局、出血少、不良反應少、安全性較高，值得臨床推廣應用，下一步工作中需進行多中心和大樣本量的研究，以進一步證實研究成果。

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（收稿日期：2021-07-05）2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2