王宏虹,何靜,于橋愛(ài),蔣永江,黃玉玲

(1.柳州市婦幼保健院藥學(xué)部，廣西科技大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院、兒童醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 柳州 545001;2.廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣西 南寧 530021；3.廣西基因組與個(gè)體化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西基因組與個(gè)體化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣西高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧530021;4.柳州市婦幼保健院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，廣西 柳州 545001;5.柳州市婦幼保健院新生兒科，廣西 柳州 545001)

隨著我國(guó)二胎、三胎政策不斷開放，高齡孕產(chǎn)婦、多胎妊娠、妊娠期并發(fā)癥人數(shù)逐年增加，新生兒早產(chǎn)率持續(xù)上升[1]。早產(chǎn)兒因皮膚、胃腸道黏膜屏障功能差，免疫功能低下，常需較長(zhǎng)時(shí)間使用中心靜脈置管、腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣等侵入性操作及接受類固醇、廣譜抗菌藥物治療，發(fā)生真菌感染的危險(xiǎn)性較高[2]。侵襲性念珠菌病(IC)約占早產(chǎn)兒院內(nèi)感染的10%，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)的發(fā)病率為0.5%～20%，不同地區(qū)差別較大，死亡率高達(dá)30%，存活患兒常存在體格發(fā)育緩慢以及神經(jīng)發(fā)育障礙，產(chǎn)生巨大的疾病負(fù)擔(dān)[3]。

氟康唑是三唑類廣譜抗真菌藥，抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成，大部分真菌對(duì)其敏感，是預(yù)防和治療新生兒真菌感染的首選用藥。早產(chǎn)兒IC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，氟康唑預(yù)防早產(chǎn)兒IC的給藥方案及耐藥問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。本文就早產(chǎn)兒IC預(yù)防用氟康唑的有效性、安全性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床用藥提供參考。

1 念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥現(xiàn)狀

IC常在早產(chǎn)兒出生后的第三周發(fā)生，可來(lái)自于母親的垂直傳播，及院內(nèi)接觸、靜脈導(dǎo)管或機(jī)械通氣導(dǎo)管水平傳播，在NICU入院后的4周內(nèi)，約77.1%的早產(chǎn)兒出現(xiàn)皮膚和黏膜念珠菌定植。念珠菌在黏膜或材料表面形成生物膜，防止機(jī)體滲透保護(hù)及抗真菌藥、宿主細(xì)胞的免疫反應(yīng)，維持毒力。中國(guó)早產(chǎn)兒念珠菌感染以白色念珠菌為主，其次是光滑念珠菌，在極低出生體重兒中死亡率高，更高胎齡和出生體重的患兒更易發(fā)生光滑念珠菌感染[4-6]。氟康唑的總耐藥率為8.1%，對(duì)白色念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌有較好的抗菌活性，對(duì)光滑念珠菌、克柔念珠菌活性差，詳見表1[7]。

表1 臨床常見念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥折點(diǎn)

2 早產(chǎn)兒體內(nèi)氟康唑PK/PD特點(diǎn)

2.1 早產(chǎn)兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 氟康唑口服易吸收，不受食物、胃液酸堿度或疾病狀態(tài)的影響，生物利用度可達(dá) 90%以上。血漿蛋白結(jié)合率低，機(jī)體組織滲透能力強(qiáng)，可較好地透過(guò)血腦屏障，腦脊液和玻璃體內(nèi)藥物濃度可達(dá)血清濃度的70%以上。足月兒氟康唑血漿半衰期約為70 h(成人為30 h)，早產(chǎn)兒為出生時(shí)73 h，6日齡53 h，12日齡46 h，新生兒的平均血清峰值濃度在生命第一周增加，但在第二周減少。氟康唑主要經(jīng)腎臟排泄，近80%以原形經(jīng)尿排出[8]。

2.2 藥效學(xué)靶標(biāo)及不同方案達(dá)標(biāo)情況 氟康唑是時(shí)間依賴性抗真菌藥，PK/PD參數(shù)為AUC0～24/MIC，推薦AUC0～24/MIC≥50作為治療成人IC的藥效學(xué)靶標(biāo)，即當(dāng)MIC≤8 mg·L-1時(shí)，AUC0～24應(yīng)達(dá)到400 mg·(h·L)-1[9-10]。與成人相比，藥物在新生兒體內(nèi)的表觀分布容積較大，半衰期長(zhǎng)，給藥劑量需超過(guò)12 mg·d-1，連續(xù)給藥4～5 d才能達(dá)到成人治療靶標(biāo)，為縮短達(dá)標(biāo)時(shí)間，推薦使用25 mg·kg-1的負(fù)荷劑量。研究者對(duì)氟康唑治療的達(dá)標(biāo)概率進(jìn)行研究，不同給藥方案、不同生理、病例狀態(tài)新生兒的達(dá)標(biāo)概率存在差異。Pipe等[11]研究發(fā)現(xiàn)給予小嬰兒負(fù)荷劑量氟康唑25 mg·(kg·d)-1后，以12 mg·(kg·d)-1序貫治療，給藥后首個(gè)24 h即可達(dá)藥效學(xué)靶標(biāo)，胎齡23～29周的新生兒達(dá)標(biāo)概率為90%，胎齡30～40周的新生兒達(dá)標(biāo)概率為80%。Wade等[12]對(duì)早產(chǎn)小嬰兒的研究發(fā)現(xiàn)，每周2次給予氟康唑3～6 mg·kg-1，維持血藥濃度在2～4 μg·mL-1以上，達(dá)到目標(biāo)AUC>400需5 d。Momper等[13]對(duì)體重低于750 g的早產(chǎn)兒預(yù)防性氟康唑治療真菌感染進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)研究，設(shè)定念珠菌屬預(yù)防性治療MIC為2 mg·L-1,氟康唑按6 mg·kg-1每周2次給藥，90%患兒可達(dá)到目標(biāo)MIC。

2.3 群體藥動(dòng)學(xué)研究 群體藥動(dòng)學(xué)研究顯示，氟康唑在新生兒體內(nèi)的代謝符合一室模型，在出生體重<750 g的新生兒中，血清肌酐清除率可作為藥物代謝獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。Wade等[14]對(duì)3個(gè)月內(nèi)小嬰兒的群體藥動(dòng)學(xué)研究表明，氟康唑的代謝與患兒胎齡、日齡、肌酐清除率相關(guān)。韓國(guó)學(xué)者Kim等[15]根據(jù)75例早產(chǎn)兒的301個(gè)血藥濃度檢測(cè)結(jié)果建立氟康唑預(yù)防早產(chǎn)兒侵襲性念珠菌病的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，藥物代謝與患兒出生體重、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)相關(guān)；李夢(mèng)婷等[16]考察2項(xiàng)氟康唑早產(chǎn)兒群體藥動(dòng)學(xué)模型與我國(guó)早產(chǎn)兒的擬合效果，確認(rèn)韓國(guó)模型更符合中國(guó)兒童的藥動(dòng)學(xué)特征，但仍需更大樣本驗(yàn)證。

3 早產(chǎn)兒IC預(yù)防用氟康唑的有效性

氟康唑半衰期長(zhǎng)，且有較長(zhǎng)的抗菌后效應(yīng)，近年來(lái)臨床上嘗試使用低劑量間歇給藥預(yù)防IC。Aliaga等[17]調(diào)查了美國(guó)332個(gè)NICU中709 325名嬰兒，14年間隨著氟康唑預(yù)防性抗IC、經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的增加及廣譜抗菌藥物使用減少，NICU中IC發(fā)病率有所下降，從3.6‰例/年降至1.4‰例/年，在出生體重<750 g的新生兒中IC發(fā)病率下降顯著，從82.7‰例/年下降到23.8‰例/年。Leonart等[18]納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，推薦3 mg·kg-1的劑量作為預(yù)防NICU新生兒IC的首選，可顯著降低念珠菌定植發(fā)生率，同時(shí)提出大劑量預(yù)防用氟康唑易造成耐藥性、藥物不良反應(yīng)及相互作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，但6 mg·kg-1的預(yù)防劑量有利于降低IC死亡率。Robati等[19]對(duì)ELBW新生兒使用氟康唑預(yù)防IC進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，IC相關(guān)死亡率顯著降低，推薦第1周和第2周每3天使用一次氟康唑，在第3周和第4周每2天使用一次，在第5周和第6周每天使用一次。在接受體外膜氧合(ECMO)支持的患兒中，氟康唑表觀分布容積更高，但清除率相似，每周予25 mg·kg-1氟康唑后78%的患兒達(dá)到預(yù)防IC靶標(biāo)[20]。

4 預(yù)防用氟康唑安全性

4.1 常見不良反應(yīng) 氟康唑的不良反應(yīng)常見消化道反應(yīng)、皮疹、頭暈、5%患兒出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高[21]，偶可發(fā)生嚴(yán)重的剝脫性皮炎、滲出性多形紅斑、肝毒性、腎毒性等，尤其易發(fā)生于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者[22]。

4.2 耐藥性變遷 盡管多數(shù)研究結(jié)果表示預(yù)防使用氟康唑未導(dǎo)致耐藥譜的改變，但在韓國(guó)、印度等亞洲國(guó)家有學(xué)者報(bào)道氟康唑的廣泛使用導(dǎo)致白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌等耐藥菌株比例顯著增加[18-19,23-24]。在成年人的研究中觀察到，每日使用氟康唑劑量與發(fā)生耐藥有關(guān)[8,25-26]。

4.3 藥物相互作用 Costa等[27]調(diào)查了NICU藥物相互作用(DDIs)發(fā)生率及分布特征，發(fā)現(xiàn)有70%以上的新生兒用藥存在DDIS，網(wǎng)絡(luò)分析表明呋塞米、芬太尼、氨茶堿和氟康唑與DDI關(guān)系最密切，增加了DDI的發(fā)生。芬太尼在出生后第一周只由CYP3A4代謝，氟康唑?yàn)镃YP3A4強(qiáng)效抑制劑，聯(lián)合使用可導(dǎo)致芬太尼血清濃度增加，潛在地降低了新生兒的胃腸動(dòng)力、尿潴留、呼吸抑制和低血壓；同時(shí)，芬太尼常與咪達(dá)唑侖和苯巴比妥同時(shí)使用，可增加主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

合理評(píng)估新生兒發(fā)生IC的高危因素，及時(shí)給予抗真菌藥物進(jìn)行預(yù)防或治療。對(duì)于IC發(fā)生率較高的NICU建議給予ELBW早產(chǎn)兒使用氟康唑預(yù)防。根據(jù)氟康唑代謝影響因素及不良反應(yīng)特點(diǎn)，建議每周監(jiān)測(cè)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血清肌酐值，同時(shí)關(guān)注是否存在藥物相互作用，及時(shí)調(diào)整給藥方案，避免藥物蓄積誘發(fā)不良反應(yīng)。另外，為減少遲發(fā)性敗血癥，歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)專家推薦ELBW早產(chǎn)兒?jiǎn)为?dú)使用乳鐵蛋白100 mg·d-1，或聯(lián)合使用乳酸桿菌[7,28]。

6 總結(jié)與展望

目前氟康唑預(yù)防IC的相關(guān)研究為臨床應(yīng)用提供了有效性和安全性證據(jù)，但仍存在一定的局限性，如各研究患兒基本情況、用藥方案、持續(xù)時(shí)間、結(jié)局事件等各不相同，造成結(jié)果異質(zhì)性較大，未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索不同的氟康唑預(yù)防方案對(duì)IC定植、感染率和死亡率的影響，利用群體藥動(dòng)學(xué)方法更深入地探討氟康唑代謝的影響因素及量效關(guān)系，為新生兒臨床藥物治療決策提供參考依據(jù)。