邵華卿，陳文欣，胡曉波

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院檢驗科，上海 200032；2.上海市臨床檢驗中心，上海 200126）

消化道惡性腫瘤發(fā)病率和病死率均較高，且大多數(shù)患者在被診斷時已處于疾病晚期。目前的腫瘤標(biāo)志物無法判斷腫瘤的病程分期，因此引入一種非侵入性，兼具診斷性和預(yù)測性的生物標(biāo)志物可能對患者的個性化治療有益[1]。有研究結(jié)果表明，全身性炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)展有關(guān)[5]。C反應(yīng)蛋白和中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計數(shù)在腫瘤的預(yù)后判斷中有一定的意義；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR），血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）作為易于獲取的炎癥標(biāo)志物，可能與腫瘤的局部形成、生長、復(fù)發(fā)和預(yù)后有著密切的關(guān)系[2-3]。本研究通過回顧性分析不同腫瘤分期消化道惡性腫瘤患者與體檢健康者NLR、PLR的差異，探討消化道腫瘤炎癥標(biāo)志物與疾病的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2019年8月—2020年3月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科初診入院的185例消化道惡性腫瘤患者，其中男130例、女55例，年齡30～86歲，包括胃癌患者68例、結(jié)直腸癌患者90例、胰腺癌患者27例。以同期51名體檢健康者為正常對照組，其中男34例、女17例，年齡39～60歲。各組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后組織病理學(xué)證實為胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌，以手術(shù)后病理結(jié)果為腫瘤轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)；（2）無血液、腎臟疾病及近期感染等影響血常規(guī)檢查結(jié)果的疾?。唬?）所有研究對象近期均無手術(shù)及外傷史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)診斷資料不完整；（2）年齡＜18歲；（3）納入前6個月內(nèi)發(fā)生靜脈或動脈血栓栓塞患者 ；（4）正在進(jìn)行抗凝治療、化療以及敗血癥患者 ；（5）其他部位原發(fā)性腫瘤患者。

1.3 方法

采集所有研究對象清晨空腹靜脈血2 mL，經(jīng)乙二胺四乙酸二鉀抗凝，采用日本Sysmex公司XN-9000全自動血液分析儀及原裝配套試劑、質(zhì)控品檢測中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計數(shù)，計算NLR、PLR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25，P75）]表示，組間比較采用單因素方差分析。用Spearman相關(guān)分析評價NLR、PLR與疾病的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 消化道惡性腫瘤各組與正常對照組NLR、PLT比較

消化道惡性腫瘤各組NLR均顯著高于正常對照組（P＜0.01），但PLR各組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 胃腸道惡性腫瘤各組與正常對照組NLR、PLR比較

2.2 轉(zhuǎn)移組、非轉(zhuǎn)移組、正常對照組NLR、PLR比較

轉(zhuǎn)移組NLR、PLR均顯著高于正常對照組和非轉(zhuǎn)移組（P＜0.01）。見表2。

表2 轉(zhuǎn)移組、非轉(zhuǎn)移組、正常對照組NLR、PLR比較

2.3 不同腫瘤分期各組與正常對照組PLR、NLR比較

Ⅳ期組NLR、PLR均高于正常對照組，NLR高于Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ期組（P＜0.01）；Ⅰ～Ⅱ期之間與Ⅲ期組之間NLR、PLR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 胃腸道惡性腫瘤分期各組與正常對照組PLR、NLR比較

2.4 NLR、PLR與腫瘤分期及有無轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

NLR與消化道惡性腫瘤分期（r值分別為0.383、0.398，P＜0.01）、有轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)（r值分別為0.383、0.398，P＜0.01），PLR亦與消化道惡性腫瘤分期（r=0.313，P＜0.01）、有轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（r=0.313，P=0.022）。

3 討論

系統(tǒng)性炎癥在腫瘤形成與進(jìn)展過程中起關(guān)鍵作用，并可能影響腫瘤患者的生存時間[4]。同時，由于白細(xì)胞來源的活性氧誘導(dǎo)DNA受損，導(dǎo)致炎癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[5]。此外，腫瘤細(xì)胞會產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤。炎性細(xì)胞因子也成為腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的研究對象[6]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥性腸病易進(jìn)展為結(jié)直腸癌[7]。因此，系統(tǒng)性炎癥對于癌癥，尤其是早期癌癥的發(fā)展非常重要。本研究分析了消化道惡性腫瘤患者NLR、PLR與正常對照者的差異，進(jìn)一步探討NLR、PLR作為炎癥標(biāo)志物與消化道惡性腫瘤臨床病理特征的關(guān)系。

中性粒細(xì)胞代表一類主要的白細(xì)胞亞類，通過血管內(nèi)皮生長因子和PK2/Bv8等的產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和血管新生[8]。淋巴細(xì)胞也在免疫反應(yīng)中起重要作用，可產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并引起細(xì)胞毒性的細(xì)胞因子，從而抑制腫瘤進(jìn)展[9]。炎癥反應(yīng)是腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中的重要因素，在腫瘤形成過程中，中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞相應(yīng)減少[10]。較多的中性粒細(xì)胞會產(chǎn)生趨化因子（白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子），進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在炎癥性腸病患者中，白細(xì)胞介素-6激活的信號通路在結(jié)直腸癌形成過程中發(fā)揮一定的作用[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，血液中白細(xì)胞介素-6水平與結(jié)直腸癌癥進(jìn)展相關(guān)[12]，提示NLR可以反映消化道惡性腫瘤患者促腫瘤炎癥過程和抗腫瘤炎癥過程的一種動態(tài)平衡，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例的失衡可能與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)。NLR增大說明機(jī)體抗腫瘤能力下降，炎癥反應(yīng)向促進(jìn)腫瘤生長方向發(fā)展，從而引起腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和血管新生[13]。中性粒細(xì)胞在腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制還包括釋放活性氧、一氧化氮及細(xì)胞外基質(zhì)重塑[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，血小板可能通過增加血管生成或釋放生長因子來引起炎癥反應(yīng)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌患者NLR均高于正常對照者（P＜0.01），且轉(zhuǎn)移組NLR高于非轉(zhuǎn)移組及正常對照組（P＜0.01），Ⅳ期組NLR高于Ⅰ～Ⅱ期組、Ⅲ期組和正常對照組（P＜0.01）。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR（r=0.383、0.398，P＜0.01）、PLR（r=0.313、0.151，P＜0.05）與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)。說明消化道惡性腫瘤患者體內(nèi)也存在中性粒細(xì)胞升高，腫瘤細(xì)胞增殖和血管新生，淋巴細(xì)胞減少，機(jī)體免疫機(jī)制異常，抗腫瘤的免疫能力降低這樣一種失衡狀態(tài)，與相關(guān)研究NLR、PLR升高可能是胃癌預(yù)后不良的指標(biāo)，且NLR、PLR可能與病理分期有關(guān)的研究結(jié)果一致[16-17]。

本研究中，胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌患者PLR與正常對照者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但轉(zhuǎn)移組PLR高于非轉(zhuǎn)移組和正常對照組（P＜0.01），Ⅳ期組PLR高于Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ期組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示NLR比PLR對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有更好的預(yù)測價值。由于高NLR表示相對較高的中性粒細(xì)胞和較低的淋巴細(xì)胞水平，可提示免疫反應(yīng)不平衡，正常的抗腫瘤功能受損。在一定程度上提示可能發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和浸潤。

綜上所述，全身炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板是血常規(guī)檢測指標(biāo)，故NLR、PLR數(shù)據(jù)獲取方便、成本低。本研究證實了NLR、PLR與消化道惡性腫瘤患者的轉(zhuǎn)移、分期有一定的相關(guān)性，但未在所有分析中考慮與系統(tǒng)性炎癥和免疫相關(guān)的一些潛在輔因子，并且數(shù)據(jù)量相對較少，后續(xù)如果能通過大樣本研究和進(jìn)一步探討證實監(jiān)測NLR、PLR的變化可準(zhǔn)確把握機(jī)體對腫瘤的免疫狀態(tài)，聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測指標(biāo)，從而制定相應(yīng)的治療措施，改善患者預(yù)后，那么NLR、PLR在臨床上將有更大的應(yīng)用價值，進(jìn)而提高消化道惡性腫瘤患者生存率，為腫瘤治療個體化治療提供參考。