郭 海 張一帆

北京大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)科 (廣東 深圳 518036)

結(jié)直腸癌是全世界發(fā)病率第三、死亡率第二的癌癥[1]。在我國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率隨居民物質(zhì)水平的提高、精神生活壓力的增大、環(huán)境污染的加重、飲食結(jié)構(gòu)的改變正逐年上升[2-3]。然而，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家及地區(qū)(如美國(guó)、西班牙等)，由于包括結(jié)腸鏡檢查、糞便隱血試驗(yàn)、糞便免疫化學(xué)指標(biāo)檢查、CT結(jié)腸成像等大腸癌篩查項(xiàng)目的開(kāi)展，有利于發(fā)現(xiàn)及治療早期大腸癌或癌前病變，結(jié)直腸癌的死亡率呈降低趨勢(shì)[2]?，F(xiàn)已被廣泛接受的“大腸腺瘤-大腸癌”序列學(xué)說(shuō)[4]，認(rèn)為大腸腺瘤是散發(fā)性結(jié)直腸癌的癌前病變。近年來(lái)，大量文獻(xiàn)資料及數(shù)據(jù)分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)該癌變機(jī)制的成立。從正常大腸黏膜發(fā)展為腺瘤、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變至大腸癌，一般需超過(guò)10年[5]。有效利用這一演變特點(diǎn)，采取電子結(jié)腸鏡等篩查方法，發(fā)現(xiàn)并早期干預(yù)有惡性傾向的大腸腺瘤。對(duì)于結(jié)腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)增加篩檢隨訪頻率，從而降低結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率。研究認(rèn)為，腺瘤直徑、絨毛結(jié)構(gòu)含量、伴高級(jí)別內(nèi)瘤變腺瘤比例與腺瘤惡變潛能密切相關(guān)[6-8]。本研究旨在對(duì)有高度惡變潛能的大腸腺瘤患者數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)不同大腸腺瘤生物學(xué)特征，為結(jié)腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查提供思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本文選取2017年12月27日至2021年4月21日期間在北京大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)鏡室行電子結(jié)腸鏡檢查及結(jié)腸鏡手術(shù)治療，且有完整術(shù)后病理資料，經(jīng)病理診斷為絨毛狀腺瘤的患者共88例(117枚)，診斷為伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的絨毛狀腺瘤患者共117例(131枚)。根據(jù)大腸腺瘤的不同生長(zhǎng)部位，將大腸分為回盲部、結(jié)腸、直腸及肛管；根據(jù)腺瘤在結(jié)腸分布，將結(jié)腸分為升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲、橫結(jié)腸、結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合大腸絨毛狀腺瘤或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的患者：鏡下可見(jiàn)異型增生的腺上皮所構(gòu)成的上皮性腫瘤，絨毛狀分支向黏膜表面垂直生長(zhǎng)，絨毛中央為中心索，由纖維血管間質(zhì)構(gòu)成，絨毛狀結(jié)構(gòu)占腺瘤4/5以上；或鏡下可見(jiàn)的異型增生的腺體符合高級(jí)別內(nèi)瘤變的組織學(xué)改變。同一患者多次檢查數(shù)據(jù)采用首次病理及腸鏡檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：有林奇綜合征(遺傳性非息肉病性結(jié)腸直腸癌hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病(familiar adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)病史的患者；有結(jié)直腸癌等癌癥病史的患者；局部病灶疑似癌變的患者；同時(shí)合并其他惡性腫瘤或癌癥轉(zhuǎn)移(肝癌、肺癌)的患者；臨床及病理資料不全的患者。

1.2 觀察指標(biāo)記錄大腸絨毛狀腺瘤與高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的患者年齡、性別、不同息肉的分布部位、內(nèi)鏡下長(zhǎng)徑大小、顯微鏡下形態(tài)和病理診斷結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法全部統(tǒng)計(jì)過(guò)程由IBMSPSS 23.0軟件處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用(±s)表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P>0.05表示影響因素對(duì)不同組差異無(wú)影響；P<0.05表示影響因素對(duì)不同組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同性質(zhì)大腸息肉的生物學(xué)特點(diǎn)88例絨毛狀腺瘤患者中，有男性53例(60.2%)，女性35例(39.8%)，年齡范圍在30至85歲之間，平均發(fā)病年齡為(57.75±13.36)歲；117例合并高級(jí)別瘤變的絨毛狀腺瘤患者中，有男性68例(58.1%)，女性49例(60.2%)，年齡范圍在29至88歲之間，平均發(fā)病年齡為(60.02±11.75)歲。將所有大腸腺瘤患者按年齡，分為50歲以下、50～69歲和70歲及以上的三個(gè)年齡組。根據(jù)內(nèi)鏡下所見(jiàn)息肉大小和生長(zhǎng)部位依次分為不同長(zhǎng)徑及不同生長(zhǎng)部位組。按照分型統(tǒng)計(jì)，本文收集的大腸腺瘤與性別、年齡組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生與絨毛狀腺瘤長(zhǎng)徑有關(guān)，其發(fā)病情況在不同長(zhǎng)徑組間存在差異(P=0.000)；腺瘤長(zhǎng)徑越大，高級(jí)別內(nèi)瘤變的發(fā)生比例也越高。不同部位發(fā)現(xiàn)的大腸腺瘤組間比較，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，發(fā)生在直腸的腺瘤合并高級(jí)別內(nèi)瘤變最多，見(jiàn)表1。病變部位，不同性質(zhì)大腸腺瘤均更好發(fā)于直腸或乙狀結(jié)腸，當(dāng)絨毛狀腺瘤發(fā)展為合并高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變時(shí)，在直腸及乙狀結(jié)腸的發(fā)病比例上升，在其他部位或多發(fā)腺瘤合并高級(jí)別內(nèi)瘤變的發(fā)病比例下降，見(jiàn)表2。

表1 不同絨毛狀腺瘤的生物學(xué)特性與臨床特點(diǎn)

表2 不同性質(zhì)絨毛狀腺瘤生長(zhǎng)部位統(tǒng)計(jì)[n(%)]

2.2 絨毛狀腺瘤發(fā)病年齡與生長(zhǎng)部位比較將88例絨毛狀腺瘤患者按發(fā)病年齡分為<60歲、≥60歲的兩個(gè)年齡組。按絨毛狀腺瘤生長(zhǎng)部位分為直腸、乙狀結(jié)腸、大腸其他部位及大腸多發(fā)絨毛狀腺瘤的不同發(fā)病部位組。不同年齡段與生長(zhǎng)部位比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)，見(jiàn)表3。相對(duì)高齡人群(≥60歲)更多見(jiàn)生長(zhǎng)在直腸的絨毛狀腺瘤，而在年輕患者(<60歲)中則多見(jiàn)于乙狀結(jié)腸生長(zhǎng)的絨毛狀腺瘤(P=0.014)，見(jiàn)表4。

表3 絨毛狀腺瘤發(fā)病年齡與生長(zhǎng)部位[n(%)]

表4 絨毛狀腺瘤在直腸及乙狀結(jié)腸的生長(zhǎng)分布

2.3 絨毛狀腺瘤長(zhǎng)徑大小與發(fā)病年齡比較將絨毛狀腺瘤的患者按內(nèi)鏡下所見(jiàn)長(zhǎng)徑大小分為<20mm、≥20mm兩組，根據(jù)發(fā)病年齡分為<58歲、≥58歲的不同年齡組別。不同大小與發(fā)病年齡組相比較，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)；年齡<58歲的患者中，長(zhǎng)徑<20mm的絨毛狀腺瘤更為多發(fā)(35例/76.0%)；當(dāng)年齡≥58歲時(shí)，絨毛狀腺瘤長(zhǎng)徑≥20mm的發(fā)生比例增多(20例/47.6%)，見(jiàn)表5。

表5 絨毛狀腺瘤長(zhǎng)徑與發(fā)病年齡[n(%)]

2.4 腺瘤伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的病變大小與發(fā)病部位比較將伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的絨毛狀腺瘤根據(jù)內(nèi)鏡下所見(jiàn)病變分為不同長(zhǎng)徑組(長(zhǎng)徑≤20mm組，20<長(zhǎng)徑<40mm組，長(zhǎng)徑≥40mm組)；按發(fā)病部位分為直腸(50例)、乙狀結(jié)腸(40例)、大腸其他部位及多發(fā)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(27例)三組。不同發(fā)病部位與合并高級(jí)別內(nèi)瘤變的腺瘤大小比較，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)；長(zhǎng)徑≤20mm時(shí)，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變?cè)谝覡罱Y(jié)腸的發(fā)生比例最高(30例/46.9%)，且隨長(zhǎng)徑增大，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變?cè)谥蹦c的發(fā)生比例逐漸上升(20<長(zhǎng)徑<40mm組共有14例生長(zhǎng)在直腸，占相同長(zhǎng)徑組46.7%；長(zhǎng)徑≥40mm組共有11例發(fā)生在直腸，占同長(zhǎng)徑組的47.8%)，見(jiàn)表6。

表6 伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變絨毛狀腺瘤長(zhǎng)徑與生長(zhǎng)部位[n(%)]

3 討 論

大腸腺瘤是腸道黏膜面向腸腔突出的腫瘤性贅生物，是經(jīng)結(jié)腸鏡檢出的常見(jiàn)腸道病變，根據(jù)其組織學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，大腸腺瘤可分為絨毛狀腺瘤、絨毛狀-管狀腺瘤、管狀腺瘤及鋸齒狀腺瘤四種主要類(lèi)型。根據(jù)病理分型將腺體不典型增生腸程度分為輕度、中度及重度異型增生。2020年WHO腫瘤分類(lèi)專家將胃腸道不同程度異型增生更名為上皮內(nèi)瘤變，其中高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變包括組織學(xué)分類(lèi)的“重度異型增生”和“原位癌”[9-10]。

本文納入的大腸絨毛狀腺瘤病例，就生長(zhǎng)部位而言，無(wú)論是單純絨毛狀腺瘤抑或是合并高級(jí)別內(nèi)瘤變的絨毛狀腺瘤，明顯更多見(jiàn)于直腸和乙狀結(jié)腸。不少國(guó)內(nèi)外研究也顯示，結(jié)直腸腺瘤、癌前病變和結(jié)直腸癌更容易發(fā)生在左半結(jié)腸和直腸[8,11-15]，且分布在直腸和乙狀結(jié)腸的大腸腺瘤更容易復(fù)發(fā)[16]。這是由于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸腸腔直徑較近端結(jié)腸小，糞便因被吸收水分而變得干硬，在這兩處對(duì)大腸黏膜刺激最大，腸道毒素及菌群代謝產(chǎn)物也在此積累過(guò)多[11]。盡管左半結(jié)腸為大腸腺瘤和腺癌的高發(fā)部位，仍不可忽視對(duì)右半結(jié)腸病變的檢查，據(jù)資料分析，右半結(jié)腸癌變率及高危腺瘤比例遠(yuǎn)高于左半結(jié)腸和直腸[6,12]。

有學(xué)者認(rèn)為，年齡與大腸腺瘤發(fā)病率及癌變率呈正相關(guān)[8,15]。本文分析未證實(shí)大腸絨毛狀腺瘤、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變與發(fā)病年齡之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與既往研究結(jié)果相?？赡苡袃煞矫嬖颍浩湟槐疚募{入的研究病例數(shù)目偏少，過(guò)小的樣本量可能降低了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其二，深圳市人口年齡較其他城市年輕。據(jù)2017年深圳市社會(huì)性別統(tǒng)計(jì)報(bào)告調(diào)查統(tǒng)計(jì)，深圳市常住人口年齡中位數(shù)為31.95歲。深圳市年輕居民對(duì)身體健康的高度重視及完善的醫(yī)療保障制度可能導(dǎo)致納入的部分研究病例存在選擇偏倚。但是，從本研究數(shù)據(jù)依然可看出，大部分絨毛狀腺瘤及高級(jí)別內(nèi)瘤變患者發(fā)病年齡在50歲之后。在絨毛狀腺瘤不同發(fā)病年齡與腺瘤長(zhǎng)徑分層中，年齡越大，長(zhǎng)徑≥20mm絨毛狀腺瘤的發(fā)生比例也相應(yīng)升高。高齡是結(jié)直腸病變的風(fēng)險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)橹欣夏昊颊吒菀缀喜⒏哐獕骸⒏咧Y、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病。結(jié)直腸癌或結(jié)直腸腺瘤患者的脂肪連接蛋白水平較健康人群偏低[17]，腰圍、膽固醇、甘油三酯指標(biāo)較健康人群偏高[18]。日本學(xué)者曾發(fā)表一項(xiàng)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，二甲雙胍有預(yù)防結(jié)直腸癌及癌前病變的潛能，服用低劑量二甲雙胍組中，異位生長(zhǎng)的大腸腺瘤發(fā)生率降低[19]。此外，中老年患者隨年齡增長(zhǎng)，更容易出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)、自身免疫調(diào)節(jié)功能下降等情況。

本研究中不同類(lèi)型大腸腺瘤及患者性別分布顯示，男性患者的大腸腺瘤發(fā)生率高于女性患者，與較大規(guī)模結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌篩查數(shù)據(jù)結(jié)果相符[8,16,20]。也許是由于男性患者更容易出現(xiàn)腹型肥胖，紅肉攝入及煙酒接觸普遍較女性患者偏多，且由于缺少雌孕激素的拮抗保護(hù)作用，相關(guān)心腦血管及代謝疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。還有一可能影響因素是，相當(dāng)一部分女性由于擔(dān)心腸鏡檢查帶來(lái)的疼痛，或檢出癌變等結(jié)果，拒絕完善結(jié)腸鏡檢查[20]。行腸鏡檢查的男性比例偏高，可能使男性大腸腺瘤檢出率也增高。

李光春等[16]研究認(rèn)為，具有絨毛狀結(jié)構(gòu)、合并高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的大直徑腺瘤更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。本研究反映，隨腺瘤長(zhǎng)徑增大，高級(jí)別內(nèi)瘤變的發(fā)生比例也增高?；蛟S是在長(zhǎng)徑≥20mm的大腸腺瘤中，高度異型增生與絨毛狀結(jié)構(gòu)比例較小腺瘤高。這提示應(yīng)格外重視對(duì)檢出長(zhǎng)徑≥20mm腺瘤患者的隨訪。另外，相當(dāng)一部分患者在外科根治切除術(shù)后被確診為腺癌，而在初次病理活檢中被低估為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變[21]。這也提示腸鏡對(duì)大腸高級(jí)別瘤變的檢出存在一定誤診率，對(duì)于長(zhǎng)徑偏大，有向黏膜下浸潤(rùn)特征的病灶，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行全面病理組織學(xué)評(píng)估后，選擇合適的手術(shù)方式；對(duì)于具備腸鏡切除指征的腺瘤，不可過(guò)度浪費(fèi)醫(yī)療資源，在行內(nèi)鏡下全瘤切除術(shù)后，可送至病理以明確腫物性質(zhì)。

綜上所述，在大腸絨毛狀腺瘤的發(fā)生、發(fā)展中，其生物學(xué)特性之間存在一定的相關(guān)性。隨腺瘤長(zhǎng)徑增大，大腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生比例與發(fā)生部位可呈一定趨勢(shì)變化。隨年齡變大，大腸絨毛狀腺瘤長(zhǎng)徑與分布亦可出現(xiàn)一定改變；且年齡越大，高級(jí)別內(nèi)瘤變的發(fā)生比例越高。在腸鏡檢查過(guò)程中，應(yīng)全面探查大腸不同節(jié)段，以免遺漏病變或耽擱治療時(shí)機(jī)。對(duì)于內(nèi)鏡下可見(jiàn)絨毛結(jié)構(gòu)或疑似合并高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的大腸腺瘤，應(yīng)仔細(xì)觀察其大小、形態(tài)及表面特征，盡可能整塊切除送病理活檢；對(duì)于可疑癌變者，可積極輔以經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲ERUS、超聲內(nèi)鏡EUS、CT、MRI等影像學(xué)診斷技術(shù)，判斷病變粘膜下浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移情況[21]，選擇合適的活檢部位與治療方法，以便早期診治結(jié)直腸癌。對(duì)于50歲以上的中老年、長(zhǎng)徑≥20mm的大腸腺瘤患者，定期隨訪，建議定期行電子結(jié)腸鏡檢查，及時(shí)予息肉切除治療。對(duì)于既往曾檢出長(zhǎng)徑≥20mm的絨毛狀腺瘤或高級(jí)別內(nèi)瘤變患者，尤其是發(fā)生在直腸長(zhǎng)徑≥20mm高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的中老年患者，應(yīng)增加隨訪頻率，從而降低大腸腺瘤癌變率，減少結(jié)直腸癌的發(fā)生幾率。