王文玉 賈歡歡 聶健圳

1.河南科技大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 (河南 洛陽 471000)

2.河南科技大學第一附屬醫(yī)院手術部 (河南 洛陽 471000)

乳腺癌屬于婦科惡性腫瘤，是全世界第二大常見的腫瘤，嚴重威脅女性生命健康[1]。其中手術和化療是常用治療乳腺癌的方法[2]。分子生物學和免疫療法的出現(xiàn)使靶向治療干預成為可能，提供針對患者和疾病個體特征的治療[3-4]。人表皮生長因子受體-2(HER-2)的過度表達與乳腺癌的病理生理學有關，是其治療的臨床相關生物標志物[5-6]。曲妥珠單抗是一種靶向HER2的重組抗體，是第一個獲批用于治療HER2陽性乳腺癌的生物藥物[7]。多項臨床研究表明，曲妥珠單抗在減少乳腺癌患者的復發(fā)和死亡方面具有重要作用[8-9]。因此，本研究探討曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌的應用效果與血清學指標觀察，現(xiàn)具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年6月至2021年6月本院收治的晚期乳腺癌患者130例，年齡39～76歲，平均年齡(52.38 ±7.98)歲。

納入標準：符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017年版)》[10]中關于乳腺癌的診斷標準，患者經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌；臨床資料完整者；患者簽署自愿受試同意書，患者及其家屬需簽署知情同意書。排除標準：合并高血壓、糖尿病、高脂血癥患者；合并其他惡性腫瘤患者；合并其他器官嚴重性病變患者。

1.2 治療方法對照組根據(jù)晚期乳腺癌的化療標準進行常規(guī)化療。研究組接受常規(guī)化療聯(lián)合曲妥珠單抗(上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20200019)治療：首次負荷劑量8mg/kg后，以8mg/kg劑量每3周1次給藥。

1.3 療效評定和不良反應行血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查，進行CT檢查，觀察病灶進展情況以及不良反應發(fā)生情況，療效判定可分為完全緩解(CR)：靶病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑縮小程度>30%；穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑縮小≤30%；疾病進展(PD)：基線病灶長徑綜合增加程度超過20%。其中客觀緩解率(ORR)=CR+PR/總例數(shù)×100%。比較兩組患者治療期間的心臟不良反應發(fā)生率。

1.4 血清學指標監(jiān)測檢測2組患者治療前后血清學指標水平，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)內(nèi)皮素(ET)。

1.5 統(tǒng)計學分析收集的實驗數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，兩組比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組基線資料比較兩組患者基本資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05) ，具有可比性，見表1。

表1 2組基線資料對比

2.2 2組患者治療效果比較研究組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.3 2組患者化療后血清學指標水平比較研究組患者化療后血清ET、VEGF、HIF-1α水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者化療后血清學指標水平比較(pg/mL)

2.4 2組患者心臟不良反應發(fā)生率對照組心臟不良反應發(fā)生率為3.08%(2/65)，與研究組的4.62%(3/65)相近，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.208，P=0.648>0.05)。

3 討 論

HER2蛋白的過度表達、HER2基因的擴增或兩者都發(fā)生在15%到25%的乳腺癌中，并且與腫瘤的侵襲性行為有關[11-12]。曲妥珠單抗在臨床上仍然是新輔助、輔助和轉(zhuǎn)移環(huán)境中HER2陽性乳腺癌現(xiàn)代護理標準治療方案的基礎組成部分[13]。曲妥珠單抗作用機制的早期研究集中在曲妥珠單抗抑制促腫瘤生長的 HER2 信號通路[14]。隨后的研究表明，曲妥珠單抗還可以利用患者的免疫系統(tǒng)來促進抗腫瘤反應[15]。研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗與自然殺傷細胞(NK)上的Fc受體結(jié)合以促進抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)的能力[16-17]。有研究進一步闡明了曲妥珠單抗與巨噬細胞上的 Fc-γ受體結(jié)合并促進抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)[18]。曲妥珠單抗可作為抗HER2陽性乳腺癌治療的首要選擇[19]。已有研究顯示每周或每三周一次單獨給藥或與化療聯(lián)合給藥對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有益[20-21]。曲妥珠單抗與化療通常發(fā)生的不良事件無關，例如脫發(fā)、骨髓抑制和嚴重的惡心和嘔吐[22]。除了在第一次輸注時需要注意偶爾出現(xiàn)的超敏反應外，心臟毒性(主要是充血性心力衰竭)是曲妥珠單抗最重要的不良反應[23-24]。本研究中研究組治療總有效率高于對照組。對照組心臟不良反應發(fā)生率為3.08%(2/65)，與研究組的4.62%(3/65)相近，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.208，P=0.648>0.05)。

乳腺腫瘤細胞產(chǎn)生許多可溶性因子，可調(diào)節(jié)乳腺腫瘤內(nèi)癌細胞亞群之間的串擾[25]。這些因素中的大多數(shù)不僅對腫瘤的增殖和進展至關重要，而且對乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移也很重要[26]。在這些分泌因子中，ET作為乳腺癌細胞生長、進展和轉(zhuǎn)移的重要因素而備受關注[27]。血管生成通過促進腫瘤相關新血管的形成在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用[28]。血管生成有助于轉(zhuǎn)移擴散，因為它使腫瘤細胞能夠進入循環(huán)系統(tǒng)，并推動轉(zhuǎn)移前血管生態(tài)位的形成[29]。以缺氧為特征的癌癥干細胞生態(tài)位經(jīng)歷了代謝轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔秩胄缘某绦?，并通過產(chǎn)生高水平的促血管生成因子如VEGF來促進腫瘤新血管形成[30-31]。HIF-1α是各種腫瘤細胞代謝的重要調(diào)節(jié)因子[32]。激活后，HIF-1α 通過直接誘導許多細胞代謝基因的表達來增強有氧糖酵解[33-34]。乳腺癌細胞的發(fā)展與缺氧有關[35]。HIF-1α 通過新血管形成影響轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α 與乳腺癌轉(zhuǎn)移和較差的患者存活率有關[36]。本研究中研究組患者化療后血清ET、VEGF、HIF-1α水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

綜上所述，常規(guī)化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌效果確切，降低血清學指標水平，用藥安全，值得在臨床上推廣。但是本研究具有一定的局限性，首先，納入的樣本量較少，中心單一，需要進行大規(guī)模、多中心的研究來進一步證實。