劉海燕 瞿千千 史杰婧 張 燕 崔文豪 呂海東

河南省焦作市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (河南 焦作 454002)

1 病例介紹

54歲女性患者，因進(jìn)行性對稱性四肢無力和肌痛20d就診。四年前，患者因重癥肌無力遞減口服潑尼松治療約1年。20天前，患者自覺四肢乏力及雙側(cè)小腿疼痛，活動或觸碰后疼痛加重，逐漸擴(kuò)展到雙上肢，出現(xiàn)四肢腫脹并僵硬，尤其是腕部、膝部和腳踝處。因肌肉疼痛不敢舉臂、行走，平臥位時被動保持雙下肢稍屈曲姿勢以緩解疼痛，吞咽時有胸骨后不適感，無眼瞼下垂、嗆咳和構(gòu)音障礙，癥狀無波動，無低熱、皮疹、光過敏。內(nèi)科系統(tǒng)查體：雙側(cè)腕部和踝部輕度水腫、觸痛陽性，未發(fā)現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大或皮疹。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，言語流利，運(yùn)動智力正常，肌容積正常；四肢肌力：屈頸Ⅱ級，伸頸Ⅳ級；肩外展：Ⅳ-(左)/Ⅳ-(右)級；屈肘：Ⅳ-(左)/Ⅳ-(右)級；握拳：Ⅲ(左)/Ⅲ(左)級；屈髖：Ⅲ(左)/Ⅲ(左)級；伸膝：Ⅳ-(左)/Ⅳ-(右)級；足背伸：Ⅲ(左)/Ⅱ(右)級；足跖屈：Ⅳ-(左)/Ⅳ-(右)級。肌張力、腱反射和其余神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果均正常。

實(shí)驗室檢查：肌酸激酶水平：1479IU/L(40～150IU/L)，C反應(yīng)蛋白水平：20.24mg/dL(≤0.5mg/dL)，血沉：50mm/h(≤20mm/h)。血清乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AchR)抗體和titin抗體(titin-Ab)均陽性，分別為7.01nmol/L(<0.4nmol/L)和9.86nmol/L(正常值：<1.0 nmol/L)。肌炎抗體(包括Mi-2、Ku、PM-Scl、Jo-1、PL-7、PL-12、Ro-52和信號識別顆粒)均為陰性。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和血清鈣水平正常。結(jié)核相關(guān)檢查(TB-IGRA、PPD、多次抗酸桿菌痰涂片)：陰性。腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、免疫球蛋白及補(bǔ)體均在正常范圍內(nèi)。

影像學(xué)檢查：胸部CT發(fā)現(xiàn)前縱隔胸腺瘤，形狀不規(guī)則，伴有鈣化(圖1)。此外，未發(fā)現(xiàn)其他占位證據(jù)。肌肉超聲提示腫痛處肌肉回聲增強(qiáng)。下肢肌肉磁共振T2WI及壓脂STIR(short‐tau inversion recovery)序列上顯示雙側(cè)恥骨肌、闊筋膜張肌、內(nèi)收肌、股直肌、股二頭肌長和腓腸肌呈多灶性斑片狀高信號，并在肌群周圍、軟組織間隙有彌漫高信號，提示肌肉及軟組織間隙炎性水腫改變(圖2)。

圖1 胸部CT(256排)：前縱隔不規(guī)則胸腺瘤及鈣化灶(白色箭頭所示)。

針極肌電圖見肱二頭肌、三角肌、椎旁肌等被檢肌較多的自發(fā)電位：纖顫電位(++)，正銳波(++)，運(yùn)動單位電位時限縮短，重收縮見部分呈病理干擾相。神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅正常。腋神經(jīng)、尺神經(jīng)重頻電刺激(3Hz、5Hz)未見明顯遞增遞減現(xiàn)象，副神經(jīng)重頻電刺激(5Hz)遞減10%。

征得患者同意后取右側(cè)腓腸肌肌肉組織進(jìn)行活檢，肉眼肌肉呈黃粉色，質(zhì)韌，鏡下肌纖維數(shù)量明顯減少、大小不等、排列紊亂，失去正常結(jié)構(gòu)，部分肌纖維萎縮、變性、壞死，有較多小圓形萎縮肌纖維和少數(shù)代償性肥大肌纖維；肌間質(zhì)顯著增生，大量上皮樣組織細(xì)胞增生，部分巨噬細(xì)胞灶狀聚集，同時有嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多，并可見到散在分布的多核巨細(xì)胞。大量增生的組織細(xì)胞和炎性細(xì)胞有CD4、CD8、CD20和CD68陽性表達(dá)(圖3)。

治療過程：該患者靜脈連續(xù)應(yīng)用80mg/日的甲潑尼龍，肌痛、肌無力癥狀明顯改善，四肢腫硬好轉(zhuǎn)，皮膚張力下降。復(fù)查CK降至：264 IU/L，但第四日患者肌無力癥狀再次加重，并伴有輕度的復(fù)視，予以序貫口服潑尼松和溴吡斯的明，并建議胸腺瘤切除手術(shù)，1月后復(fù)視癥狀消失，近端四肢的力量均逐漸恢復(fù)到4級及以上，復(fù)查下肢肌肉磁共振，水腫信號較前有所改善(圖2)。

圖2 雙下肢肌肉磁共振STIR序列：肌肉及肌間隙內(nèi)見多發(fā)斑片狀水腫信號(圖2A、圖2B：治療前雙側(cè)大、小腿中段；圖2C、圖2D：治療1月后雙側(cè)大、小腿中段肌肉)。圖3 圖3A：肌纖維大小不等，排列紊亂，肌纖維壞死，肌間質(zhì)增生(*)，炎性細(xì)胞浸潤(黑色箭頭)(HE染色，100×)；圖3B：多核巨細(xì)胞(紅色箭頭：異物巨細(xì)胞；黑色箭頭：朗罕氏巨細(xì)胞，HE染色，400×)；圖3C：CD20陽性表達(dá)(ICH染色，400×)；圖3D：CD68陽性表達(dá)(ICH染色，400×)。

2 討 論

據(jù)報道[2]，胸腺瘤相關(guān)的重癥肌無力患者中有0.9%可能同時合并多發(fā)性肌炎，作為肌炎的特殊病理亞型，肉芽腫性肌炎(GrM)的發(fā)生率更低。GrM是一種組織學(xué)診斷，其特征是橫紋肌中存在非干酪樣肉芽腫性反應(yīng)，可伴有自身免疫和感染性疾病[3-4]。我們回顧分析了目前所報道的7例經(jīng)活檢證實(shí)的合并重癥肌無力的肉芽腫性肌炎患者的臨床和病理特征(見表1)，發(fā)現(xiàn)40歲至77歲的中老年女性占大多數(shù)(6/8)，且絕大部分患者(7/8)伴有胸腺瘤。所有患者表現(xiàn)為進(jìn)行性四肢肌肉無力，且明顯累及近端肌群，伴有關(guān)節(jié)活動受限。50%的患者有肌痛癥狀，只有兩名患者出現(xiàn)眼瞼下垂。兩名患者行肢體肌肉MRI檢查，在脂肪抑制序列上均表現(xiàn)出高信號。大多數(shù)(7/8)患者的CK水平顯著升高。但與特發(fā)性多發(fā)性肌炎不同，沒有患者出現(xiàn)皮疹或具有病理學(xué)意義的肌炎特異性抗體。相反，除一例無數(shù)據(jù)的患者外，所有患者的抗AchR及抗橫紋肌抗體均為陽性。目前，盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一例不伴胸腺瘤的患者(No.6)，但其AchR抗體和titin抗體均為陽性。所有患者均接受了免疫調(diào)節(jié)治療，包括皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑或與IVIg的聯(lián)合治療，顯示治療效果良好。通過分析，我們發(fā)現(xiàn)肉芽腫性肌炎對糖皮質(zhì)激素敏感，短期內(nèi)應(yīng)用0.5～1mg/Kg·d甲潑尼龍能很快緩解癥狀，但患者可能很快再次出現(xiàn)肌無力癥狀加重，必要時需應(yīng)用免疫球蛋白及免疫抑制劑。通過此例患者的治療經(jīng)驗，可發(fā)現(xiàn)激素能短時間內(nèi)較快地緩解肌肉炎性癥狀，但長期的免疫調(diào)節(jié)治療更為重要，臨床中，需重視聯(lián)合應(yīng)用激素和免疫抑制劑，篩查胸腺瘤，評估后盡早行胸腺瘤切除手術(shù)，但目前這樣的觀點(diǎn)需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

同時，表1列出了患者血清學(xué)和電生理方面的特點(diǎn)，據(jù)報道[5]，在AchR-Ab陽性的重癥肌無力患者中，橫紋肌抗體和炎性肌病的出現(xiàn)顯著相關(guān)，并可造成相應(yīng)的免疫炎癥反應(yīng)和肌肉功能障礙[6-7]。通過CBA(cell based assay)法檢測到，重癥肌無力合并肌炎和/或心肌炎的患者中，三種抗橫紋肌抗體(titin抗體、RyR抗體和Kv1.4抗體)至少有一種為陽性[8]，這些患者中93%有titin-Ab陽性，說明其敏感性和特異性比其他抗橫紋肌抗體更高。因此，在重癥肌無力患者中，抗橫紋肌抗體(尤其是titin-Ab)與肌炎之間可能存在特定聯(lián)系[9]。然而，這些抗體在重癥肌無力合并肉芽腫性肌炎患者中的確切病理機(jī)制仍有待確認(rèn)。

表1 重癥肌無力合并肉芽腫性肌炎患者的臨床特征

另外值得關(guān)注的是，在接受針極肌電圖檢查的7例患者中有5例檢測到肌肉自發(fā)電活動，而3例患者在低頻重復(fù)電刺激后神經(jīng)肌肉電位遞減不明顯。最早Somnier[10]提出，具有肌病肌電信號的MG患者更常檢測到titin抗體的滴度升高。他發(fā)現(xiàn)的具有自發(fā)電活動的5例重癥肌無力患者均為titin-Ab陽性。Uchio[11]進(jìn)行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，7例合并肌炎的重癥肌無力患者中有5例同時具有自發(fā)電活動和titin-Ab陽性。在本文的案例中，患者肱二頭肌、三角肌和脊柱旁肌中發(fā)現(xiàn)了自發(fā)性纖顫電位(++)，正銳波(++)以及運(yùn)動單位電位(MUP)幅度和時限縮短，而RNS下降不明顯。因此，本研究認(rèn)為，抗橫紋肌抗體滴度的升高可能與重癥肌無力患者中自發(fā)電活動相關(guān)，合并肌肉炎性反應(yīng)時，可能檢測不到典型的RNS遞減。

病理上，本研究發(fā)現(xiàn)不僅有免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積在肌肉纖維周圍[12]，CD4、CD8和CD20也有不同程度的表達(dá)，表明不同的免疫途徑共同參與了GrM的病理過程。另外，類似于炎性壞死性肌病，GrM也可有嚴(yán)重的壞死和吞噬現(xiàn)象，但特征性的伴有巨細(xì)胞的出現(xiàn)和淋巴細(xì)胞浸潤。

續(xù)表1

續(xù)表1

綜上所述，重癥肌無力合并的肉芽腫性肌炎作為一種特殊類型的肌炎，更常見于女性胸腺瘤患者，可有抗橫紋肌抗體陽性，對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。建議將糖皮質(zhì)激素作為一線治療選擇，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，必要時靜脈應(yīng)用免疫球蛋白，建議篩查和切除胸腺瘤、關(guān)注和預(yù)防心肺并發(fā)癥及長期持續(xù)地治療重癥肌無力。