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        人腺病毒重癥感染的特點及其感染早期重癥預(yù)警

        2022-06-07 02:53:44江三紅綜述劉小利審校
        武警醫(yī)學(xué) 2022年5期

        江三紅 綜述 劉小利 審校

        腺病毒是一種常見的傳染病病原體,人腺病毒屬于腺病毒科(Adenoviridae,AdV)哺乳動物腺病毒屬。1953年,Rowe等首次從兒童扁桃體腺樣組織中分離到腺病毒,Hilleman等在急性呼吸道感染患者的咽喉液中培養(yǎng)出相同的病毒,并命名為人腺病毒(human adenovirus,HAdV)。腺病毒包括7個亞屬(A-G),其中對人類有致病性的有55個血清型。引起兒童重癥感染常見的是HAdV-7型,而成人重癥感染常見的是HAdV-7型和HAdV-55型。HAdV-55型是2006年我國在山西岐山縣暴發(fā)的呼吸道感染中首次分離得到的新毒株,且近年來多次在我國軍隊中暴發(fā)流行,50%的患者可發(fā)展為病毒性肺炎,嚴(yán)重感染的HAdV病死率可能超過50%,幸存患者會出現(xiàn)不同的后遺癥,如閉塞性細(xì)支氣管炎等。因此,HAdV重癥感染早期識別及預(yù)防具有重要意義。本文將主要從HAdV的生物學(xué)特點、流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)及感染HAdV重癥早期的實驗室檢測進行綜述。

        1 主要特點

        1.1 生物學(xué)特點 AdV廣泛存在于自然界中,是無包膜球形線狀雙鏈DNA病毒,直徑為70~90 nm,剖面可見致病的核和衣殼,目前已發(fā)現(xiàn)有100多個血清型。HAdV無包膜,能夠抵抗脂溶性消毒劑,它在皮膚上僅存活數(shù)小時,易被高溫(56 ℃,30 min)、高濃度乙醇或含氯消毒劑殺滅。

        HAdV引起的呼吸道感染在全世界范圍內(nèi)流行。Qu等發(fā)現(xiàn)HAdV感染約占社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的4.8%。HAdV主要通過呼吸道、糞-口途徑及接觸傳播,是兒童和成人常見的傳染病病原體,嬰幼兒及擁擠環(huán)境下生活人群感染的主要病毒之一,也是導(dǎo)致免疫缺陷患者感染后死亡的重要因素,其中3、4、7、14型最常出現(xiàn)暴發(fā)流行,曾在我國江蘇、韓國及新加坡等地出現(xiàn)暴發(fā)疫情。近年來,HAdV-55型暴發(fā)流行呈上升趨勢,有研究證明,HAdV-55型相比其他類型具有更大的傳播力且肺炎嚴(yán)重指數(shù)評分更高。HAdV-55型在我國首次報道,2009年命名為HAdV-55型,2011年山西和2012年河北發(fā)生兩起HAdV-55型暴發(fā)流行。目前我國多個省市可檢測到HAdV-55病毒,已形成廣泛的傳播和持續(xù)的流行趨勢。

        1.2 流行病學(xué)特點 HAdV感染一年四季均可發(fā)生,多數(shù)暴發(fā)流行于冬季及早春,不同地區(qū)流行高峰不相同,在我國北方以冬季感染常見,南方以春夏季為感染高峰。密閉、擁擠、潮濕的環(huán)境是HAdV容易發(fā)生的環(huán)境,如軍隊、學(xué)校和醫(yī)院等人口密集場所。人體對HAdV缺乏免疫力,普遍易感,不同年齡對HAdV感染率無明顯差異。院校、新訓(xùn)/集訓(xùn)隊是軍隊感染HAdV高發(fā)區(qū)域,新兵或新學(xué)員是感染主體,約占軍隊全部感染人數(shù)的90%。在未接種疫苗的新兵中,HAdV感染占發(fā)熱性呼吸道疾病(FRI)和肺炎病例的50%。有研究證實,美國新兵的AdV感染最高發(fā)病率發(fā)生在訓(xùn)練的第3~5周,HAdV-7和HAdV-4亞型是主要病原。1971年開始,美國所有新兵都接種腸溶衣 HAdV-4 和HAdV-7活疫苗,HAdV感染的發(fā)生率急劇下降。中國軍隊腺病毒感染以HAdV-7型和HAdV-55型最常見,尤其是HAdV-7型的暴發(fā)。因此,在新兵或?qū)W員集訓(xùn)的冬春季節(jié),應(yīng)加強腺病毒感染防控工作,防止腺病毒感染暴發(fā)疫情,尤其是進展為重癥感染。特別提出的是,對于南方地區(qū),即使是夏季仍要警惕感染HAdV的發(fā)生。

        1.3 臨床表現(xiàn)及診斷特點 HAdV感染具有組織易噬性,可感染多種組織細(xì)胞,常導(dǎo)致不同的臨床癥狀。此外感染HAdV不同亞型,臨床表現(xiàn)有所差異,其中HAdV感染的典型癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、咽痛和咽部充血。早期感染癥狀常缺乏特異性,部分患者出現(xiàn)頭痛,體格檢查時可發(fā)現(xiàn)咽部充血,扁桃體腫大,重癥肺炎患者可出現(xiàn)肺部啰音,頸部淋巴結(jié)腫大也較常見,HAdV感染少見的臨床表現(xiàn)以腹瀉或結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀就醫(yī),極少數(shù)患者會出現(xiàn)心力衰竭、抽搐、譫妄、意識狀態(tài)的改變等,HAdV 感染的罕見表現(xiàn)包括出血性肝炎、胰腺炎、腎炎或腦膜炎等。根據(jù)《人腺病毒呼吸道感染預(yù)防控制技術(shù)指南(2019年版)》,對于出現(xiàn)人腺病毒肺炎臨床表現(xiàn)的臨床診斷或?qū)嶒炇掖_診病例,可診斷為重癥人腺病毒感染病例。

        病毒培養(yǎng)是確診HAdV感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但費用高,耗時長,目前一般只用于科研。臨床最常用的方法是免疫熒光等技術(shù)檢測腺病毒抗原及IgM抗體、PCR反應(yīng)。由于PCR特異性和敏感性均高于腺病毒免疫學(xué)檢查,故臨床常推薦PCR檢測。

        2 感染早期及重癥預(yù)警

        腺病毒是最常見的呼吸道病毒感染的病原體之一,占兒童呼吸道感染的5%~10%,成人呼吸道感染的1%~7%,在兒童腺病毒感染的20%~40%的患者可發(fā)展為腺病毒肺炎,病死率高達22%,幸存者中大約有 23% 患者可出現(xiàn)不同程度的后遺癥,包括神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)后遺癥。HAdV-55型重癥患者病死率高達50%,幸存患者中14%~60%會留有不同程度的后遺癥,如支氣管擴張、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化等。重癥HAdV感染早期臨床表現(xiàn)特異性不高,根據(jù)臨床進展判斷不準(zhǔn)確。因此,亟需尋找一些較為客觀的指標(biāo)對重癥HAdV感染發(fā)出預(yù)警。

        2.1 白細(xì)胞 白細(xì)胞(white blood cells,WBC)是人體的主要免疫細(xì)胞,是鑒別感染的基礎(chǔ)檢查項目。一般認(rèn)為病毒感染后WBC總數(shù)正常或降低,且以分類淋巴細(xì)胞為主,C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)正常。然而國內(nèi)研究證實HAdV-3型引起的咽結(jié)膜炎感染,普遍存在WBC或以中細(xì)粒細(xì)胞升高、CRP升高的現(xiàn)象;Cheng等證實大部分呼吸道病毒感染具有低WBC和CRP水平,但HAdV感染通常導(dǎo)致高WBC和CRP水平;此外Lenaerts等證實HAdV-55亞型所致的重癥感染患者常表現(xiàn)為高熱、黃痰、WBC及中性粒細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞正?;蛳陆档燃?xì)菌性呼吸系統(tǒng)感染的特點。然而,最近有學(xué)者證實,HAdV重癥感染最典型的實驗室檢查為發(fā)熱性WBC和血小板減少癥,也有很多臨床研究者證實,HAdV感染早期WBC大多數(shù)升高,隨著病情進展或發(fā)展為重癥肺炎,最常發(fā)現(xiàn)WBC和血小板進行性減少。HAdV重癥感染早期是否引起WBC升高或以中性粒細(xì)胞升高為主,尚無統(tǒng)一意見。這可能是因為影響WBC計數(shù)的因素很多,包括生理因素,如月經(jīng)期、劇烈運動、疼痛、應(yīng)激、外界環(huán)境改變等都可致WBC計數(shù)增高。HAdV感染引起WBC升高,這種現(xiàn)象是HAdV本身感染引起或繼發(fā)細(xì)菌感染引起,需進一步探討,此外也可能存在不同感染HAdV亞型,引起WBC升高不一致,感染HAdV-3和HAdV-55亞型可能普遍引起WBC或以中性粒細(xì)胞升高為主,而感染HAdV其他亞型是否引起WBC升高或以中性粒細(xì)胞升高為主,以及WBC升高多少是否提示重癥的發(fā)生,尚需進一步探討。

        2.2 CRP與降鈣素原 CRP是肝臟合成的,其血清水平與感染嚴(yán)重程度相關(guān),臨床廣泛用于感染類型和炎癥嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)。先前的研究證實HAdV感染后炎性反應(yīng)更強,CRP水平升高更為明顯,F(xiàn)ernández等證實HAdV感染后CRP可異常升高,與繼發(fā)感染無關(guān),可能與體內(nèi)相關(guān)炎性介質(zhì)有關(guān),腺病毒比其他呼吸道病毒感染更易引起炎性指標(biāo)如WBC、CRP及降鈣素原(procalcitonin,PCT)等升高。最近Dai等證實,重癥感染HAdV與非重癥型感染HAdV相比,患者表現(xiàn)呼吸更急促,肺部CT顯示胸腔積液或者肺實變面積更大,聽診肺部啰音更廣泛,發(fā)熱持續(xù)時間及住院時間也更長,需要機械通氣的頻率更高,病死率也更高,實驗室檢測PCT值、CRP水平更高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此,推測感染HAdV嚴(yán)重程度可能與血清PCT和CRP升高顯著相關(guān)。綜上所述,血清CRP和PCT水平的上調(diào)與重癥HAdV感染密切相關(guān),可以作為評估腺病毒重癥感染嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)。

        2.3 病毒載量 在過去的研究中,無論是呼吸道分泌物中還是血液中的腺病毒載量,都與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān),并且病毒載量的減少與它的臨床恢復(fù)并行。Xie等也認(rèn)為感染HAdV的嚴(yán)重程度可能與病毒載量和血清型密切相關(guān),病毒載量、年齡和發(fā)熱持續(xù)時間可能是肺炎嚴(yán)重程度的危險因素。最近,Chen等證實HAdV-7誘導(dǎo)的嚴(yán)重疾病的發(fā)病機制可能與病毒的高復(fù)制能力和高炎性反應(yīng)有關(guān)。因此,檢測血液中的腺病毒載量可能有助于評估疾病的嚴(yán)重程度。

        2.4 感染的病毒亞型及其他因素 感染HAdV的嚴(yán)重程度還與感染HAdV亞型相關(guān)。在我國,兒童腺病毒肺炎以感染HAdV-3型和HAdV-7型最為常見,其中HAdV-7亞型與重癥感染密切相關(guān),F(xiàn)u證實與感染HAdV-3亞型相比,感染HAdV-7亞型更容易引起重癥肺炎和增高病死率,免疫功能正常個體的感染通常是輕度和自限性的,但越來越多研究發(fā)現(xiàn)兒童和免疫功能正常的成年人因突發(fā)和重新出現(xiàn)的感染HAdV亞型引起的重癥感染,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計資料顯示,感染HAdV-7亞型占所有腺病毒感染的20%,它是最重要的呼吸道HAdV感染亞型之一,并與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn),與其他感染亞型相比,感染HAdV-55亞型在青少年和成人患者中具有更高的肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)評分。Sun等發(fā)現(xiàn)感染HAdV-55亞型可能會在免疫功能正常的年輕男性中引起嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)。國內(nèi)外多項研究也證實,重癥肺炎以感染HAdV-55亞型和HAdV-7亞型多見,然而,由于感染每種亞型的病例數(shù)和年齡組以及發(fā)病人群的差異,感染HAdV-7和HAdV-55這兩種亞型的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及引起疾病的嚴(yán)重程度目前國內(nèi)外尚未進行相關(guān)比較。

        除了感染HAdV亞型外,疾病的嚴(yán)重程度還與患者的年齡和免疫狀態(tài)有關(guān)。年齡<7歲、免疫功能低下、患有慢性基礎(chǔ)疾病或移植后的患者感染HAdV的重癥肺炎風(fēng)險增加。最近Huang等證實,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)上調(diào),特別是胸腔積液中LDH升高和血清白蛋白下降(白蛋白<35 g/L),可能也與感染HAdV嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。LDH 的增加主要來源可能來自心臟、肝臟和肺部,就如轉(zhuǎn)氨酶酶升高和低白蛋白血癥可反映肝損傷嚴(yán)重程度一樣。肺和肝損傷是嚴(yán)重HAdV感染發(fā)病機制的關(guān)鍵組成部分。因此,我們推測,高LDH水平和低白蛋白血癥可能有助于早期識別重癥感染HAdV。此外,多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)并證實 HAdV導(dǎo)致的嚴(yán)重臟器損傷還與體內(nèi)炎性介質(zhì)泛濫和免疫功能的紊亂有關(guān),如體內(nèi)血清IL-6水平上調(diào)、紅細(xì)胞沉降率加快、IgA、IgM等免疫球蛋白下降、補體(C3、C4)水平升高等,這些指標(biāo)亦可能是作為判斷病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)

        在免疫功能正常的成年人中,尤其是青年人群當(dāng)中,也常出現(xiàn)HAdV感染重癥患者。但具體機制尚未闡明,可能與感染HAdV亞型(特別是HAdV-7型、HAdV-55型)、病毒載量、患者年齡(<7歲)、免疫狀態(tài)缺陷等有關(guān)。血清學(xué)炎性反應(yīng)指標(biāo)如WBC、CRP、PCT、紅細(xì)胞沉降率,血清指標(biāo)LDH、白蛋白,細(xì)胞因子TNF-α、IL-6,免疫球蛋白IgA、IgM下降,補體(特別是C3、C4)等指標(biāo),可作為感染HAdV嚴(yán)重程度的監(jiān)測指標(biāo)。當(dāng)患者有上述易感因素之一,血清中WBC>15×10/L,CRP>40 mg/L,PCT>0.5 ng/ml的任何一項,或者血清TNF-α、IL-6升高及免疫球蛋白下降,補體(特別是C3、C4)升高,或者出現(xiàn)低白蛋白血癥、血小板減少、肝、腎功能不全等異常,應(yīng)密切監(jiān)測上述指標(biāo),警惕發(fā)生或者進一步轉(zhuǎn)為重癥感染HAdV的可能。

        總之,腺病毒性肺炎臨床表現(xiàn)及實驗室、影像學(xué)檢測類似于細(xì)菌性肺炎,當(dāng)未找到明確病原體,予以抗感染藥物效果欠佳,應(yīng)警惕腺病毒重癥感染可能,及早干預(yù),防治病情進一步發(fā)展,避免并發(fā)癥的發(fā)生。下一步建立人腺病毒重癥感染模型,實行更科學(xué)化、規(guī)范化和精準(zhǔn)化的實驗室預(yù)警監(jiān)測,未來將需要更多的研究進行探索。

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