陳志賢,朱宗成,盛曉東,金 靜

(江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院 心內(nèi)科,江蘇 蘇州,215500)

冠狀動脈支架是治療冠心病最常用的器械之一，與裸金屬支架(BMS)比較，藥物洗脫支架(DES)降低了再狹窄率和靶病變血運重建率。然而,DES失效仍然是一個突出問題，主要包括急性血栓形成、支架內(nèi)再狹窄以及新發(fā)冠狀動脈病變。研究[1]表明，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致DES失效的重要原因。替格瑞洛具有抗炎、抗血小板作用。因此，本研究采用替格瑞洛治療PCI術(shù)后高炎癥反應(yīng)患者，探討其對PCI術(shù)后高炎癥反應(yīng)患者的臨床意義，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院2019年1月—2020年2月收治的100例行急診PCI術(shù)的急性下壁心肌梗死(AIMI)且術(shù)中提示右側(cè)冠狀動脈中段狹窄且術(shù)前超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量明顯升高的患者為研究對象。入選標準:① 患者血管造影檢查證實右側(cè)冠狀動脈中段狹窄，右側(cè)冠狀動脈植入1個支架或串聯(lián)植入2個支架;② 患者無PCI臨床禁忌證,DES無過敏反應(yīng);③ 年齡≥18歲者;④ hs-CRP超過四分位界值水平，即hs-CRP≥8.12 mg/L者;⑤ 本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，入選對象簽署倫理委員會通過的知情同意書。排除標準:① 患者既往心血管手術(shù)史(如PCI、血運重建或冠狀動脈旁路移植術(shù));② 患者合并炎癥性疾病、自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)惡性腫瘤;③ 患者合并急性感染、心肌炎、休克、心肌病、瓣膜病等其他器質(zhì)性心臟病;④ 入組前3個月內(nèi)使用抗炎藥或免疫抑制劑治療者。

1.2 方法

將患者隨機分為2組。對照組植入DES后，除常規(guī)給予阿司匹林、瑞舒伐他汀、美托洛爾、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)降壓藥物等冠心病二級預(yù)防藥物以外，給予氯吡格雷(1次/d,75 mg/次)行雙聯(lián)抗血小板(DAPT)治療12個月。觀察組植入DES后除常規(guī)給予阿司匹林、瑞舒伐他汀、美托洛爾、ARB或ACEI類降壓藥物等冠心病二級預(yù)防藥物以外，給予替格瑞洛(2次/d,90 mg/次)行DAPT治療12個月。比較2組患者術(shù)前和術(shù)后1個月的炎癥指標水平，隨訪12個月觀察冠狀動脈病變情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料:記錄2組患者一般情況，包括年齡、性別、吸煙、冠心病家族史、服藥史以及合并高血壓、糖尿病、高血脂等疾病史。檢測2組患者生化指標水平。

1.3.2 炎癥指標:所有患者于PCI術(shù)前和術(shù)后1個月檢測hs-CRP、白細胞介素-6(IL-6)、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。所有試劑盒為商用試劑(中美科技，武漢)。抽取肘靜脈血5 mL,離心，并分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測炎癥因子水平。

1.3.3 冠狀動脈病變:PCI術(shù)后12個月復(fù)查冠狀動脈造影及冠狀動脈內(nèi)超聲檢查，測量右側(cè)冠狀動脈中段支架內(nèi)再狹窄和新發(fā)冠狀動脈病變情況(包括右側(cè)冠狀動脈病變和其他冠狀動脈病變患者占比)。冠狀動脈造影(CAG)聯(lián)合血管內(nèi)超聲(IVUS)檢查判斷血管狹窄程度。采用QCA-CMSMEDIS 影像分析系統(tǒng)進行造影圖像的QCA分析。以狹窄部位近側(cè)正常或相對正常的血管腔直徑作為參照，對冠狀動脈狹窄程度(管腔內(nèi)徑減少百分比)進行定量評估。IVUS測量最小管腔橫截面積(MLA)和外彈力膜橫截面積(EEMCSA) 。計算斑塊面積(PA)=EEMCSA-LCSA,斑塊負荷(PB)=PA/病變段EEMCSA[2]。如有新出現(xiàn)主支和(或)分支超過50%狹窄，則判定為新發(fā)冠狀動脈病變[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

對照組50例，男36例，女14例，平均年齡(69.26±8.37)歲;觀察組50例，男35例，女15例，平均年齡(67.49±9.35)歲。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 炎癥指標

hs-CRP四分位界值水平為hs-CRP≥8.12 mg/L。觀察組和對照組術(shù)前炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后,2組炎癥因子水平均較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后，觀察組hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 2組手術(shù)前后炎癥因子水平變化比較

2.3 隨訪1年后冠狀動脈病變情況

2組患者隨訪1年后冠狀動脈病變比較結(jié)果顯示，對照組支架內(nèi)再狹窄8例，新發(fā)右側(cè)冠狀動脈病變10例，其他新發(fā)冠狀動脈病變12例;觀察組支架內(nèi)再狹窄1例，新發(fā)右側(cè)冠狀動脈病變2例，其他新發(fā)冠狀動脈病變3例。與對照組比較，觀察組患者支架內(nèi)再狹窄、新發(fā)右側(cè)冠狀動脈病變和其他新發(fā)冠狀動脈病變占比較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 隨訪1年后不良事件發(fā)生情況

對照組再發(fā)心肌梗死3例，呼吸困難1例，消化道出血1例;觀察組再發(fā)心肌梗死2例，呼吸困難3例，消化道出血2例。2組患者治療12個月后無死亡患者，無嚴重出血導(dǎo)致停藥情況，共3例出現(xiàn)消化道出血，給予抑酸藥物口服后好轉(zhuǎn)。觀察組和對照組呼吸困難發(fā)生率分別為6.00%、2.00%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 冠狀動脈病變情況與術(shù)后1個月炎癥指標的相關(guān)性分析

治療12個月后，2組患者支架內(nèi)再狹窄、新發(fā)右側(cè)冠狀動脈病變、其他新發(fā)冠狀動脈病變和術(shù)后1個月炎癥指標的相關(guān)性結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hs-CRP、IL-6、TNF-α及AGEs與支架內(nèi)再狹窄、新發(fā)右側(cè)冠狀動脈病變和其他冠狀動脈病變相關(guān)，見圖1。

A:冠狀動脈病變情況與術(shù)后1個月hs-CRP水平的相關(guān)性;B:冠狀動脈病變情況與術(shù)后1個月IL-6水平的相關(guān)性;C:冠狀動脈病變情況與術(shù)后1個月TNF-α水平的相關(guān)性;D:冠狀動脈病變情況與術(shù)后1個月AGEs水平的相關(guān)性。圖1 冠狀動脈病變情況與術(shù)后1個月hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平的相關(guān)性分析

3 討 論

支架內(nèi)再狹窄是冠狀動脈內(nèi)介入治療后血管腔縮小，是一種嚴重的并發(fā)癥,5年內(nèi)發(fā)生率為5%～20%,約14.6%的DES患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄[4]。支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生是一個復(fù)雜的病理、生理過程，這個過程會出現(xiàn)大量炎癥因子，各種細胞因子通過相關(guān)機制在誘導(dǎo)支架內(nèi)再狹窄中發(fā)揮重要作用[5]。一項研究[6]納入210例接受PCI和DES治療的冠心病患者，比較再狹窄患者和非再狹窄患者9種常見炎癥細胞因子的表達發(fā)現(xiàn)，術(shù)前TNF-α、IL-6、IL-17A、IL-23表達可能與再狹窄風險增大有關(guān)。冠心病患者行PCI術(shù)后炎癥水平升高,hs-CRP誘導(dǎo)的活化免疫反應(yīng)可能對內(nèi)皮功能產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致免疫依賴性動脈粥樣硬化斑塊進展不穩(wěn)定[7-8]。BAKTASHIAN M等[9]發(fā)現(xiàn)，高水平CRP與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生顯著相關(guān)。CRP作為急性期反應(yīng)的一個容易測量的標志物，是單支冠狀動脈成形術(shù)患者早期和晚期預(yù)后的強有力的預(yù)測指標，提示早期并發(fā)癥和臨床再狹窄明顯受術(shù)前炎性細胞活化程度的影響[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，若患者術(shù)前hs-CRP、IL-6及TNF-α呈高水平，術(shù)后未良好處理會對遠期冠狀動脈病變有顯著相關(guān)性。AGEs在糖尿病血管重構(gòu)的發(fā)病機制中起著重要作用。越來越多研究[11]表明，炎癥、血栓形成和蛋白質(zhì)水解與糖尿病患者動脈粥樣硬化斑塊的進展和不穩(wěn)定性有關(guān)。AGEs主要受體(RAGE)的激活會增強炎癥細胞浸潤，包括巨噬細胞和T細胞以及氧化應(yīng)激，表明其在慢性炎癥中起關(guān)鍵作用并促進動脈粥樣硬化。SORO-PAAVONEN A等[12]已經(jīng)證明,RAGE基因的敲除可減緩糖尿病小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)展，提示RAGE在糖尿病動脈粥樣硬化中起重要作用。此外，研究[13]表明,RAGE的表達通過各種信號通路參與糖尿病和非糖尿病動脈粥樣硬化病變的炎癥細胞浸潤、血栓形成和斑塊不穩(wěn)定性。本研究也發(fā)現(xiàn)，高水平的AGEs與PCI術(shù)后冠狀動脈病變再發(fā)呈顯著相關(guān)性。

目前許多潛在治療方法試圖降低再狹窄的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)有效的抗炎治療可以降低炎癥細胞因子并減少冠狀動脈病變。國內(nèi)相關(guān)研究[14]顯示，替格瑞洛可有效降低CRP及IL-6水平，對非ST段抬高的心肌梗死介入術(shù)后患者有著良好抗血小板聚集、抗炎作用，能減少其主要不良心血管事件出現(xiàn)，改善預(yù)后，同時替格瑞洛對冠心病患者治療后IL-6及CRP水平均低于治療前。本研究顯示，術(shù)后服用替格瑞洛的hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平低于服用氯吡格雷的患者;治療12個月后，支架內(nèi)再狹窄和新發(fā)冠狀動脈病變患者占比降低;新發(fā)冠狀動脈病變情況與術(shù)后1個月的hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平顯著相關(guān)，高炎癥水平導(dǎo)致新發(fā)冠狀動脈病變情況上升，服用替格瑞洛可減輕炎癥反應(yīng)和減少冠狀動脈病變的發(fā)生。研究[15]顯示，替格瑞洛可有效降低冠心病患者的炎性反應(yīng)，考慮與減少二磷酸腺苷(ADP)特異性血小板受體拮抗劑(P2Y12)介導(dǎo)的血小板和白細胞相互作用引起的炎癥反應(yīng)有關(guān)。替格瑞洛可增高患者血漿腺苷水平，腺苷可作用于4種不同受體(A1、A2A、A2B和A3)，這些受體下調(diào)促炎細胞因子(IL-6和TNF-α)。此外，替格瑞洛克增強腺苷一磷酸活化蛋白激酶信號通路的激活，從而上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶和心臟環(huán)氧合酶-2，從而產(chǎn)生冠狀動脈擴張作用[16]，降低冠狀動脈病變再發(fā)生的風險。

綜上所述，對于急診PCI術(shù)后高炎癥反應(yīng)患者而言，替格瑞洛可進一步減輕炎癥反應(yīng)和減少遠期冠狀動脈病變的發(fā)生。