殷春蘭，趙瑞芹，付海燕，白革蘭，李?；?，石偉娜，程麗娟，賈霄云，李桂桂，趙世光，李曉雷，殷潤開

膽道閉鎖(BA)是一種病因不明累及肝內(nèi)、外膽管的閉塞性病變，導(dǎo)致膽汁淤積及進(jìn)行性肝纖維化直至肝硬化。BA以外科治療為主，早期手術(shù)治療可提高自體肝臟的長期存活率[1-2]，如未能及時(shí)治療，可導(dǎo)致膽汁性肝硬化，而最終因肝衰竭死亡。故早期識(shí)別BA，降低BA手術(shù)日齡，對改善預(yù)后至關(guān)重要。谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高被認(rèn)為是BA區(qū)別于其他嬰兒期黃疸的重要特征。AGIN等[3]報(bào)道GGT增高合并白陶土樣便患者B超提示膽囊較小或缺失可協(xié)助擬診BA。TANG等[4]發(fā)現(xiàn)85%的BA患兒GGT>300 U/L。然而在實(shí)際臨床工作中，GGT水平較低但術(shù)中探查仍診斷為BA的患兒不在少數(shù)，因術(shù)前GGT水平較低易被誤診。本文回顧分析這部分患兒的臨床特征，與診斷肝內(nèi)膽汁淤積癥(IHC)患兒進(jìn)行比較，以尋找具有診斷價(jià)值的臨床及生化指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月—2020年2月我院術(shù)前低GGT水平(51～285 U/L)BA患兒71例作為BA組，另選取同一時(shí)期IHC患兒62例(GGT水平24～267 U/L)作為IHC組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組：經(jīng)術(shù)中膽道造影證實(shí)為BA；術(shù)前GGT水平<300 U/L；初次就診，未經(jīng)其他治療。對照組：生后皮膚及鞏膜黃染消退延遲，尿色加深；總膽紅素(TBIL)≤85.5 μmol/L，且直接膽紅素(DBIL)≥17.1 μmol/L，或血清TBIL>85.5 μmol/L且血清DBIL≥20% TBIL；GGT<300 U/L；除外BA；除外肝前性黃疸及膽總管囊腫、膽石癥、肝膽腫瘤等梗阻性黃疸；初次就診，未經(jīng)其他治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全；患兒監(jiān)護(hù)人拒絕簽署知情同意書。

1.3觀察指標(biāo) ①患兒性別、年齡、黃疸出現(xiàn)時(shí)間及大便顏色、尿色等一般臨床資料；②患兒生化指標(biāo)，如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、TBIL、DBIL、GGT、總膽汁酸(TBA)等；③繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT對BA和IHC的鑒別診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 BA組黃疸出現(xiàn)時(shí)間早于IHC組、白陶土樣便所占比例高于IHC組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 低谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平BA與IHC患兒一般資料比較

2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 BA組TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT水平均顯著高于IHC組(P<0.05，P<0.01)。見表2。進(jìn)一步分析2組GGT水平構(gòu)成比，IHC組GGT<100 U/L患兒構(gòu)成比顯著高于BA組，IHC組GGT 200～300 U/L患兒構(gòu)成比顯著低于BA組(P<0.01)。見表3。

表2 低谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平BA與IHC患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 低谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平BA與IHC患兒不同GGT水平比例(例，U/L)

2.3ROC曲線分析TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT對BA與IHC的鑒別診斷價(jià)值 ROC曲線顯示，在鑒別診斷BA與IHC中，TBIL的曲線下面積(AUC)最大，為0.807，特異度最高，為72.6%；DBIL敏感度最高，為85.9%；GGT的AUC、敏感度和特異度分別為0.728、69.0%和69.4%。當(dāng)TBIL最佳截?cái)嘀禐?50.6 μmol/L時(shí)，診斷敏感度和特異度分別為83.1%和72.6%；當(dāng)DBIL最佳截?cái)嘀禐?13.0 μmol/L時(shí)，診斷敏感度和特異度分別為85.9%和62.9%。見圖1。

3 討論

BA是嬰幼兒阻塞性黃疸最常見病因，因肝內(nèi)外膽管阻塞而致膽汁淤積進(jìn)行性加重，如不治療或診治不及時(shí)，大多數(shù)患兒會(huì)在1年內(nèi)因肝衰竭而亡。BA在美國發(fā)病率約為0.7/10 000[5]，新西蘭約為1/9181[6]，我國臺(tái)灣地區(qū)約為1.51/10 000[7]。目前肝門空腸吻合術(shù)(Kasai手術(shù))是該病除肝移植外的唯一治療方式，大多數(shù)患兒可通過Kasai手術(shù)重建膽汁流，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為Kasai手術(shù)最佳時(shí)機(jī)是生后45～60 d，日齡>90 d的患兒手術(shù)效果及預(yù)后較差[1-2,8]，故早期篩查并及時(shí)診斷至關(guān)重要。但BA的早期診斷較為困難，診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是剖腹探查或腹腔鏡術(shù)中膽管造影，因均為有創(chuàng)性檢查，導(dǎo)致家長在疾病早期接受度不高，從而延誤疾病的診治。

圖1 TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT對BA和IHC鑒別診斷的ROC曲線

多項(xiàng)研究認(rèn)為，GGT顯著升高對BA的鑒別診斷具有重要作用[9-10]。有研究報(bào)道，GGT≥300 U/L可作為BA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特異度高達(dá)98.1%[4]，但臨床發(fā)現(xiàn)很多GGT水平很低的BA病例，因疾病早期GGT水平不高，易誤診為膽汁淤積性肝病等其他疾病，等確診時(shí)患兒已錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。

本研究BA組白陶土樣便所占比例高于IHC組，提示BA與IHC的臨床特征有一定差異。BA患兒因先天性膽道發(fā)育異常致膽紅素及膽汁酸等排泄障礙，在腸道不能正常形成糞膽原，故隨著病情發(fā)展，黃疸加重，逐漸出現(xiàn)白陶土樣便。而IHC患兒因感染、膽紅素代謝酶等異常導(dǎo)致不同程度肝內(nèi)膽汁淤積，但其膽道系統(tǒng)發(fā)育正常，存在正常排泄途徑，故多不出現(xiàn)白陶土樣便?；诖?，便比色卡被用于早期BA篩查，因便捷、有效獲得廣泛認(rèn)可。GU等[11]研究顯示:便比色卡診斷BA的敏感度、特異度分別為77.0%和99.9%，但在實(shí)際操作中易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，原因?yàn)閶雰喊咨愣嗪蜕钌蛞夯煸谝黄?，易被染色不易鑒別。本研究發(fā)現(xiàn)BA組黃疸出現(xiàn)時(shí)間早于IHC組，提示BA患兒發(fā)病年齡更早，值得注意的是2組首次來我院就診年齡(BA組平均58.2 d、IHC組平均57.3 d)均遠(yuǎn)遲于發(fā)病年齡，考慮原因可能與家長對嬰兒黃疸重視不夠、基層醫(yī)生對BA認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。

血清學(xué)指標(biāo)是臨床診斷BA的重要指標(biāo)，本研究2組TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT、TBA水平均高于正常值，提示膽紅素代謝異常或排出受阻導(dǎo)致膽汁淤積，BA組TBIL、DBIL、GGT、ALT、AST水平均高于IHC組。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，在BA和IHC鑒別診斷中，TBIL、DBIL AUC分別為0.807、0.769，診斷價(jià)值最高。IHC組GGT<100 U/L患兒構(gòu)成比顯著高于BA組，提示當(dāng)GGT<100 U/L時(shí)發(fā)生BA的可能性很小。根據(jù)ROC曲線計(jì)算TBIL和DBIL的最佳截?cái)嘀担琓BIL≥150.6 μmol/L時(shí)診斷敏感度為83.1%，特異度為72.6%，當(dāng)DBIL≥113.0 μmol/L時(shí)診斷敏感度為85.9%，特異度為62.9%。TBIL、DBIL是反映膽紅素代謝及肝臟膽汁排泄、淤積、分泌功能的指標(biāo)。HARPAVAT等[12]表明，血清結(jié)合膽紅素用于篩查新生兒肝病的敏感度和特異度分別為100.0%和98.2%。本研究BA組ALT和AST水平顯著高于IHC組，但進(jìn)一步評價(jià)其診斷價(jià)值時(shí)發(fā)現(xiàn)ALT、AST診斷敏感度、特異度、AUC均較低，故認(rèn)為其診斷準(zhǔn)確性較低。ALT、AST可反映肝細(xì)胞受損情況。本研究表明BA組導(dǎo)致肝細(xì)胞受損程度較IHC組嚴(yán)重。

綜上，低GGT水平的BA占有相當(dāng)比例，GGT<300 U/L的BA與IHC臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)具有一定差異，通過仔細(xì)詢問病史、查體及實(shí)驗(yàn)室檢查有助于BA與IHC的鑒別診斷，其中白陶土樣便、TBIL及DBIL對BA和IHC鑒別診斷價(jià)值更大。