王鋒存，陳 勝，林 濤

Alzheimer病(AD)以持續(xù)性、進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能障礙、失語、失認(rèn)、失用等為主要臨床特征，是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病。有調(diào)查顯示，我國AD患者數(shù)量已超過500萬，且隨著人口老齡化的加速，其發(fā)病率也越來越高，60歲以上老年人AD的患病率為1.26%，65歲以上為6%，不僅影響患者的精神健康及生活，同時(shí)也給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。AD的病理機(jī)制復(fù)雜，目前臨床尚未有統(tǒng)一定論，多認(rèn)為是由環(huán)境及遺傳驅(qū)動的多因素疾病[2]。缺氧環(huán)境可誘發(fā)甚至加重AD的腦部病理變化，加速疾病進(jìn)展。有研究顯示，高原地區(qū)人群記憶力減退的年齡比平原地區(qū)提前10年[3]，AD的患病率也較低海拔地區(qū)高[4]。目前，對AD尚無特異性的治療方案，仍以藥物為主，可供選擇搭配的方案較多。本研究聯(lián)合美金剛和葉酸治療高原地區(qū)中度AD患者，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年11月—2019年11月我院收治的78例中度AD作為研究對象。根據(jù)治療方法不同將患者分為觀察組和對照組，每組39例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)CT、MRI及神經(jīng)心理學(xué)檢查確診；參照臨床癡呆評定量表[6]測定病情程度為中度，可自主完成相關(guān)量表；患者及家屬或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書；近3個(gè)月未接受相關(guān)治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整者；合并精神分裂癥、抑郁癥、腦血管疾病等，可能引發(fā)癡呆者。物理、化學(xué)因素及顱內(nèi)占位性病變等引起的癡呆；有顱腦外傷或癲癇發(fā)作史；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；合并惡性腫瘤者；對本研究用藥有過敏史者；有藥物或酒精依賴等情況。

1.3治療方法 ①對照組：予鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978]5 mg，1/d，睡前服用。4周后結(jié)合患者實(shí)際情況加至10 mg，1/d。②觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸美金剛片(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H20130086)口服，第1周5 mg，1/d，第2～3周5 mg，2/d，4周后10 mg，2/d；同時(shí)給予葉酸片(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32023288)5 mg口服，1/d。兩組均治療3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效：根據(jù)相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為臨床控制、顯效、有效、無效[7]。總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2認(rèn)知功能：采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和Alzheimer病評定量表-認(rèn)知量表(ADAS-cog)評價(jià)，MMSE包括5個(gè)維度，共計(jì)30分，得分越高示認(rèn)知功能越好。ADAS-cog包括4個(gè)因子12個(gè)項(xiàng)目，總分65分，分?jǐn)?shù)越高示認(rèn)知功能越低。

1.4.3日常生活能力：采用日常生活活動能力量表(ADL)評估，最高分為100分，分?jǐn)?shù)越低代表患者日常生活自理能力越差。

1.4.4精神行為狀態(tài)：采用Alzheimer病行為病理評定量表(BEHAVE-AD)評定，包括7個(gè)因子共25個(gè)項(xiàng)目，總分75分，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.4.5血清學(xué)指標(biāo)檢測：分別于治療前后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清β淀粉樣蛋白(Aβ)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平。

1.4.6不良反應(yīng)：分別于治療2周、1、2及3個(gè)月采用副反應(yīng)量表(TESS)對兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行評估，TESS評分越高，提示不良反應(yīng)越重。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組臨床控制10例、顯效15例、有效11例、無效3例，總有效率為92.31%。對照組臨床控制6例、顯效11例、有效14例、無效8例，總有效率為79.49%。觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2治療前后MMSE、ADL評分比較 治療后，兩組MMSE、ADL評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同方法治療中度Alzheimer病兩組治療前后MMSE、ADL評分比較分)

2.3治療前后ADAS-cog評分比較 治療后，兩組ADAS-cog各項(xiàng)評分及總分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療中度Alzheimer病兩組治療前后ADAS-cog評分比較分)

2.4治療前后BEHAVE-AD評分比較 治療后，觀察組除妄想外，其余各項(xiàng)評分及總分均較治療前降低，且低于對照組(P<0.05)。治療后，對照組情感紊亂、幻覺、行為紊亂、攻擊行為評分及總分較治療前降低(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療中度Alzheimer病兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較分)

2.5治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療后，兩組血清Aβ、TNF-α、IL-6、Hcy水平均較治療前降低，BDNF水平較治療前升高，且觀察組降低或升高程度大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療中度Alzheimer病兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.6不良反應(yīng)比較 治療2周、1、2及3個(gè)月時(shí)，觀察組TESS評分分別為(4.62±1.35)分、(5.09±1.87)分、(5.45±2.05)分及(5.66±1.58)分，對照組分別為(4.28±1.20)分、(4.84±1.68)分、(5.09±1.95)分及(5.39±1.07)分。兩組不同時(shí)間點(diǎn)TESS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

AD病因復(fù)雜，起病緩慢，病情隱匿，早期缺乏特異性診斷方法，如未得到及時(shí)有效的治療，病情進(jìn)展到重度，患者將完全失去自理能力，具有高致殘性，是導(dǎo)致老年人死亡的第五大病因。AD病機(jī)尚未闡明，最早提出的是中樞膽堿能系統(tǒng)損傷學(xué)說。乙酰膽堿是聯(lián)絡(luò)大腦神經(jīng)元、參與學(xué)習(xí)和記憶的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)大腦皮層、海馬等區(qū)域的膽堿能神經(jīng)元缺失，造成乙酰膽堿的生成、釋放量減少時(shí)，則會加速腦細(xì)胞的衰老，使記憶力下降，導(dǎo)致AD的發(fā)生[8]。多奈哌齊是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，能減緩腦內(nèi)乙酰膽堿分解，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿的濃度，從而改善AD患者認(rèn)知功能。但AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，針對單一機(jī)制的多奈哌齊無法阻止疾病惡化，因此常結(jié)合其他藥物治療。

中樞興奮性氨基酸作用于N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受體產(chǎn)生興奮性毒性在AD行為精神癥狀中發(fā)揮重要作用[9]。美金剛為非競爭性NMDA受體拮抗劑，可阻斷高氨基酸水平帶來的神經(jīng)元損傷，還能抑制Aβ的生成及其毒性，減輕中樞神經(jīng)退行性改變；同時(shí)增強(qiáng)大腦邊緣皮層BDNF mRNA濃度，保護(hù)腦神經(jīng)，改善癥狀。臨床研究證實(shí)，多奈哌齊與美金剛聯(lián)合治療中重度AD的效果更佳，能最大程度地改善AD患者神經(jīng)功能，提高生活質(zhì)量[10]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，多奈哌齊與美金剛聯(lián)用能夠改善AD模型小鼠的空間記憶功能[11]。

近年報(bào)道顯示，葉酸濃度降低是AD的危險(xiǎn)因素，是通過影響Hcy代謝實(shí)現(xiàn)的[12]。當(dāng)體內(nèi)葉酸缺乏時(shí)，Hcy代謝受阻導(dǎo)致其水平升高，過高的Hcy水平具有神經(jīng)毒性，可通過氧化應(yīng)激、興奮性毒性、線粒體損傷、細(xì)胞凋亡等導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損傷，直接引起AD的發(fā)生及進(jìn)展。有研究指出，AD患者葉酸濃度明顯低于對照組，Hcy水平上升，且Hcy是認(rèn)知功能損傷可干預(yù)的危險(xiǎn)因素[13]。有研究證實(shí)，隨著海拔的增高，缺氧加重，AD患者Hcy水平明顯升高，葉酸水平明顯降低[3]。本研究顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，MMSE及ADAS-cog評分優(yōu)于對照組，ADL評分升高，BEHAVE-AD評分降低，說明多奈哌齊聯(lián)合美金剛和葉酸治療效果更佳。

AD主要的病理特征是大腦Aβ的異常聚集和沉淀，繼而激活小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，釋放大量炎性因子，而產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)進(jìn)而加快AD病情進(jìn)展。研究顯示，AD患者血清Aβ、TNF-α、IL-6水平上升，且其水平與AD患者疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[14]。高Hcy是引發(fā)AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BDNF能促進(jìn)神經(jīng)元再生、發(fā)育以及功能維持，改善受損記憶力和學(xué)習(xí)能力。研究已證明，AD患者血清BDNF水平顯著低于健康者[15]，能反映認(rèn)知功能損傷程度，其水平上升可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。本研究顯示，治療后，觀察組血清Aβ、TNF-α、IL-6、Hcy水平低于對照組，BDNF水平高于對照組。提示多奈哌齊聯(lián)合美金剛和葉酸治療可有效抑制Aβ聚積及炎癥反應(yīng)，還能促進(jìn)Hcy代謝，提高BDNF水平，保護(hù)神經(jīng)功能，進(jìn)而改善AD患者認(rèn)知功能。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組TESS評分比較無明顯差異，提示聯(lián)合用藥未增加不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合美金剛和葉酸治療AD，能有效改善認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，促進(jìn)腦神經(jīng)修復(fù)，且不會增加不良反應(yīng)，在保證安全的同時(shí)提高療效。