劉 冰，石 鐵，李占成

自發(fā)性腦出血(spontaneous cerebral hemorrhage， SICH)是臨床常見嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。據(jù)統(tǒng)計，國內腦出血發(fā)病率占所有腦卒中的20%～30%[1]。腦水腫是SICH主要病理生理過程之一，是導致病情加劇、預后不良風險增加的主要原因[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學常規(guī)治療多采用甘露醇脫水，但會產(chǎn)生較多不良反應，從而導致應用受限[3]。SICH屬于中醫(yī)學的“中風”范疇，痰熱腑實證較多[4]?；钛ǜ绞且环N以星蔞承氣湯合用活血利水中藥組成的方劑，具有化痰通腑、活血利水之效?；诖?，本研究嘗試探究活血利水通腑方輔助常規(guī)治療SICH灶周水腫的效果及對相關因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2018年1月—2020年9月SICH灶周水腫86例作為研究對象，按照治療方法分為觀察組和對照組各43例。2組性別、年齡等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2病例選擇標準 納入標準：均經(jīng)顱腦CT、MRI檢查證實存在腦出血病灶、伴有灶周水腫，西醫(yī)符合《腦出血后腦水腫管理專家共識》中相關診斷標準[5]；中醫(yī)符合《中風病診斷與療效評定標準》診斷標準及痰熱腑實證標準[6]；均不具備手術指征或患者及家屬自愿選擇保守治療。排除標準：腦出血破入腦室者；屬于繼發(fā)性腦出血者；入院后48 h內病情急劇加重者；屬于動脈瘤破裂、血管畸形破裂等其他原因而致的腦出血者；存在血液系統(tǒng)疾病者；對本研究相關藥物過敏或存在禁忌者。

1.3治療方法

1.3.1對照組：采取常規(guī)治療，給予營養(yǎng)支持、抗感染、保護胃黏膜、護腦、降低顱內壓、保持呼吸道通暢、嚴格控制血壓等對癥治療，20%甘露醇250 ml靜脈滴注，3/d；保持絕對臥床休息，嚴密監(jiān)測患者生命體征。

1.3.2觀察組：在對照組基礎上，給予活血利水通腑方：組方包括星蔞承氣湯與活血利水中藥。其中星蔞承氣湯組方：膽南星10 g、瓜蔞10 g、芒硝5 g、大黃5 g；活血利水中藥：三七粉4 g、澤瀉15 g、桃仁10 g、水蛭3 g、川牛膝15 g、車前子10 g、益母草15 g、白薇15 g、竹茹15 g、梔子15 g、茯苓10 g、郁金10 g、生白術15 g、花蕊石20 g。星蔞承氣湯與活血利水中藥分開煎煮，1劑均煎煮200 ml，星蔞承氣湯據(jù)患者每日大便次數(shù)給藥，保持大便每天2次；若大便溏稀，則不給予星蔞承氣湯；活血利水中藥每次100 ml，早晚溫服。2組均治療7 d。

1.4觀察指標

1.4.1臨床效果：顯效為腦出血病灶、腦水腫體積、腦水腫擾動系數(shù)減小幅度>50%；有效為腦出血病灶、腦水腫體積、腦水腫擾動系數(shù)減小幅度20%～50%；無效為未達到上述標準。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2腦水腫情況：2組均于治療前、治療7 d后檢測腦水腫情況。方法：行頭顱CT檢查，測量血腫體積、水腫體積，血腫體積=各層面血腫面積之和×層厚，水腫體積=各層面水腫面積之和×層厚；采用無創(chuàng)動態(tài)監(jiān)測儀給予低頻電流，出現(xiàn)特定腦邊界電位，當腦水腫出現(xiàn)，監(jiān)測儀會自動顯示腦水腫擾動系數(shù)。

1.4.3血清水腫標志物：2組于治療前、治療7 d后采集清晨空腹靜脈血4 ml，離心處理，3000 r/min，10 min，取上清液，保存于-70 ℃條件，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清血紅素氧合酶-1(HO-1)、基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、MMP-9水平。

1.4.4腦脊液蛋白酶激活受體-1(PAR-1)、水通道蛋白-4(AQP-4)水平：2組于治療前、治療7 d后采集腦脊液，提取RNA，由紫外分光光度法測定其純度和濃度，計算總RNA濃度，將mRNA反轉錄成cDNA，在ABI PRISM 7300熒光定量PCR儀上采用實時定量PCR檢測，每個樣本重復3次，取平均值為Ct值，采用相對定量2-ΔΔCt法計算腦脊液PAR-1、AQP-4表達水平。

1.4.5美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分：2組于治療前、治療7 d后采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損程度。

1.4.6應激性潰瘍發(fā)生情況：應激性潰瘍判定標準為在治療期間突然發(fā)生上消化道出血或腹膜炎癥狀、急性絞痛等，且實驗室檢查顯示血細胞比容、血紅蛋白下降，大便隱血試驗陽性，纖維胃鏡檢查顯示胃近段黏膜有糜爛和潰瘍形成。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組顯效20例、有效19例、無效4例，總有效率為90.70%；對照組顯效15例、有效17例、無效11例，總有效率為74.42%。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2水腫情況比較 治療7 d后，2組血腫體積、水腫體積、腦水腫擾動系數(shù)較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 不同方法治療自發(fā)性腦出血灶周水腫2組治療前后水腫情況比較

2.3治療前后血清水腫標志物比較 2組治療7 d后血清HO-1、MMP-3、MMP-9水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療自發(fā)性腦出血灶周水腫2組治療前后血清水腫標志物比較

2.4腦脊液PAR-1、AQP-4水平比較 治療7 d后，2組腦脊液PAR-1、AQP-4水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療的自發(fā)性腦出血灶周水腫2組治療前后腦脊液PAR-1、AQP-4水平比較

2.5治療前后NIHSS、GCS評分比較 治療7 d后，2組NIHSS評分較治療前下降，GCS評分較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療自發(fā)性腦出血灶周水腫2組治療前后NIHSS、GCS評分比較分)

2.6應激性潰瘍發(fā)生情況 觀察組發(fā)生應激性潰瘍2例(4.65%)，對照組發(fā)生應激性潰瘍8例(18.60%)。觀察組應激性潰瘍發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。2組發(fā)生應激性潰瘍后均給予積極對癥處理后消失。

3 討論

目前尚未完全明確SICH后灶周水腫的發(fā)生機制，普遍認為腦出血后早期主要表現(xiàn)為血管源性腦水腫，后期則可能為細胞毒性腦水腫，嚴重的腦水腫不僅會導致顱內高壓，甚至會形成腦疝，從而增加致殘、致死風險。因此，及時準確有效處理腦水腫對降低急性期病死率、致殘率，減輕血管周圍繼發(fā)性神經(jīng)元損傷具有重要意義。甘露醇屬于臨床常用組織脫水劑，在腦水腫治療中具有良好效果，但既往臨床實踐發(fā)現(xiàn)單純應用甘露醇會產(chǎn)生水電解質紊亂、肝腎損害、心律失常等多種不良反應，需聯(lián)合其他療法共同治療，在保證治療效果前提下減少不良反應[7]。

中醫(yī)學將SICH納入“中風”范疇，痰熱腑實證主要表現(xiàn)為痰熱與腑實并存，在中風急性期痰熱腑實不僅是一種病理狀態(tài)，還是一種致病因素，此階段若痰熱雍盛，風動不止，則病情危重，若痰熱漸去，腑氣轉通，則病情趨于平穩(wěn)，宜急則治標，用藥應“猛而力?！盵8]。而在腦出血后腦水腫的基礎病理機制在于“血溢脈外-形成血癖-血癖化水-癖水生毒”，需以“治血即以治水”“祛癖血則癖水自消”作為理論基礎，將活血利水作為治療原則[9]。同時，劉曉彤和馮磊[10]將化痰通腑法的經(jīng)典方星蔞承氣湯應用于中風急性期，發(fā)現(xiàn)其可減輕腦損害，加快意識與預后改善。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對照組，治療7 d后血腫體積、水腫體積、腦水腫擾動系數(shù)低于對照組，說明活血利水通腑方輔助常規(guī)治療SICH灶周水腫能顯著提高療效，加快水腫消退[11]。活血利水方中三七粉、澤瀉、桃仁、益母草、花蕊石、郁金具有活血化癖之效；水蛭、川牛膝、車前子、白薇、竹茹、梔子、茯苓、生白術具有清熱利水之效，諸藥合用共奏活血利水之效[12]。同時，現(xiàn)代藥理學研究表明，星蔞承氣湯具有通腦絡、消水腫作用，活血利水中藥具有改善腦部微循環(huán)、減輕血腫、消退水腫、改善神經(jīng)功能等作用[13]。本研究顯示，研究組治療后NIHSS評分低于對照組，GCS評分高于對照組，可見活血利水通腑方輔助常規(guī)治療SICH灶周水腫能促進神經(jīng)功能恢復，加快疾病轉歸。

HO-1對腦水腫的作用在動物實驗中得到證實，MMP-3、MMP-9在腦出血動物模型繼發(fā)性腦水腫與神經(jīng)細胞損傷中亦發(fā)揮重要作用。PAR-1屬于凝血酶的高親和力受體，凝血酶可通過PAR-1參與腦出血后腦水腫發(fā)生發(fā)展。AQP-4蛋白是腦組織中最主要的AQP，在軟腦膜所直接接觸的膠質細胞上豐富表達，與腦水腫密切相關。本研究結果發(fā)現(xiàn)，活血利水通腑方輔助常規(guī)治療SICH灶周水腫能夠明顯降低血清HO-1、MMP-3、MMP-9和腦脊液PAR-1、AQP-4水平，可能與中西醫(yī)結合治療能夠從多途徑、多靶點共同發(fā)揮消退水腫作用有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后應激性潰瘍發(fā)生率下降，因活血中藥會增加SICH患者胃黏膜血流量，從而改善腦出血后因胃黏膜血流量減少而致的應激性潰瘍。

綜上，活血利水通腑方輔助治療SICH灶周水腫能顯著提高治療效果，可能是通過多途徑、多靶點促進水腫消退，加快神經(jīng)功能恢復與疾病轉歸，且應激性潰瘍發(fā)生率較低。