閔美蘭 吳昆 朱偉

隨著醫(yī)學(xué)水平的提高，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展與免疫逃避關(guān)系密切，故腫瘤免疫治療逐漸應(yīng)用于臨床[1-2]。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑為免疫治療常用藥物，以PD-1 為作用靶點(diǎn)，可阻止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，改善患者預(yù)后[3-4]。但PD-1 抑制劑易引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，其中惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道相關(guān)癥狀最為常見(jiàn)，若不及時(shí)處理，可影響化療順利進(jìn)行。中醫(yī)認(rèn)為化療所致胃腸的毒性與陰陽(yáng)失調(diào)、脾胃失常關(guān)系密切，而中醫(yī)在調(diào)理脾胃方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。熱敏灸為中醫(yī)外治之法，具有簡(jiǎn)便、廉價(jià)、高效等特點(diǎn)，不僅能借助艾條熱量刺激人體穴位，起到活血行氣、平衡陰陽(yáng)之效，還可通過(guò)懸灸熱敏化穴位加強(qiáng)經(jīng)氣傳導(dǎo)，進(jìn)一步提高艾灸效果[5-6]。本研究旨在分析熱敏灸在防治惡性腫瘤患者PD-1 抑制劑相關(guān)性胃腸道毒性中的應(yīng)用效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選 取2020 年8 月—2021 年8 月 醫(yī) 院 收 治 的惡性腫瘤患者40 例，納入條件：均經(jīng)病理診斷明確為惡性腫瘤；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3 個(gè)月；精神狀態(tài)正常；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）[7]評(píng)分≤1分。排除條件：伴有長(zhǎng)期激素使用史；合并腸梗阻；伴有腦轉(zhuǎn)移；存在精神藥物依賴(lài)；腎功能障礙嚴(yán)重；其他原因引起的惡心嘔吐、腹瀉。按組間基本特征具有可比性的原則分為對(duì)照組和觀察組，各20 例。對(duì)照組中男11 例，女9 例；年齡43~65歲，平均52.89±5.14 歲；體質(zhì)量指數(shù)19~27，平均22.89±1.43；文化程度：小學(xué)8 例，初中7 例，高中5 例；惡性腫瘤類(lèi)型：肺癌8 例，肝癌5 例，胃癌7 例。觀察組中男12 例，女8 例；年齡42~67歲，平均52.93±5.17 歲；體質(zhì)量指數(shù)19~27，平均22.92±1.46；文化程度：小學(xué)9 例，初中7 例，高中4 例；惡性腫瘤類(lèi)型：肺癌9 例，肝癌5 例，胃癌6 例。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、文化程度的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 熱敏灸護(hù)理方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)護(hù)理，在此基礎(chǔ)上觀察組加用熱敏灸護(hù)理。穴位選取胃俞、足三里、關(guān)元、腎俞、內(nèi)關(guān)、氣海、三陰交、大腸俞、歸來(lái)、陽(yáng)陵泉、陰陵泉等穴位，分別對(duì)上述穴位行回旋、雀啄、往返及溫和灸，先回旋灸2 min，再雀啄灸1 min 加強(qiáng)敏化，循經(jīng)往返灸2 min 激發(fā)經(jīng)氣，之后對(duì)出現(xiàn)透熱、擴(kuò)熱、傳熱的熱敏穴位進(jìn)行溫和懸灸，直至熱敏化現(xiàn)象消失。自化療第3 天開(kāi)始進(jìn)行熱敏灸，每天1 次，持續(xù)至化療第14 天。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生情況：比較兩組化療期間惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率。

（2）胃腸道毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)：參考美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制訂的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將化療期間消化道不良反應(yīng)分為1、2、3、4、5 級(jí)，分別對(duì)應(yīng)輕度—死亡，未發(fā)生則記為0 級(jí)[8]。

（3）中醫(yī)證候積分：化療第1、14 天，采用4級(jí)評(píng)分法評(píng)價(jià)兩組患者腹脹、胃脘、胃痛、反酸嘈雜、飲食減少、口干口苦癥狀，每項(xiàng)0~3 分，得分越低表明相應(yīng)癥狀越輕[9]。

（4）安德森癥狀評(píng)估量表（MDASIC）[10]評(píng)分：化療第1、14 天，采用 MDASIC 評(píng)分評(píng)價(jià)兩組化療相關(guān)癥狀及對(duì)日常生活的干擾程度，量表分為2 部分，第一部分包括疼痛、疲乏等13 個(gè)癥狀條目，每項(xiàng)0~10 分；第二部分評(píng)估上述癥狀對(duì)工作、一般活動(dòng)、行走等6 項(xiàng)日常生活的干擾，每項(xiàng)0~10 分，總分190 分，得分越低表明相應(yīng)癥狀越輕。

（5）中性淋巴細(xì)胞百分比（LY）及乳酸脫氫酶（LDH）變化：化療第1、14 天，采集兩組3 ml靜脈血，離心處理后，采用全自動(dòng)分析儀檢測(cè)LY、LDH 變化。

（6）安全性：比較兩組患者肝腎功能異常發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間構(gòu)成比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間分布比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生率比較

熱敏灸護(hù)理干預(yù)后，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生率比較

2.2 兩組患者胃腸道毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)比較

熱敏灸護(hù)理干預(yù)后，觀察組胃腸道毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者胃腸道毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)比較

2.3 兩組患者化療第1、14 天中醫(yī)證候積分比較

兩組患者化療第1 天中醫(yī)證候積分的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05） ；化療第14天，兩組腹脹、胃脘、胃痛、反酸嘈雜、飲食減少、口干口苦評(píng)分均明顯降低，并且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者化療第1、14 天中醫(yī)證候積分比較（分）

2.4 兩組患者化療第1、14 天MDASIC 評(píng)分的比較

兩組患者化療第1 天MDASIC 評(píng)分的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；化療第14 天，兩組MDASIC 評(píng)分均大幅度降低，組間比較觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者化療第1、14 天MDASIC 評(píng)分的比較（分）

2.5 兩組患者化療第1、14 天LY、LDH 水平的比較

化療第1 天兩組LY、LDH 水平的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；化療第14 天時(shí)，兩組LY、LDH 均明顯降低，但觀察組降低程度高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者化療第1、14 天LY、LDH 水平的比較

2.6 化療后兩組患者肝腎功能異常率的比較

化療后，兩組患者肝腎功能異常率的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表6。

表6 化療后兩組患者肝腎功能異常率的比較

3 討論

惡性腫瘤是一組威脅人類(lèi)生命健康的疾病，早期大多無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者明確診斷后已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)失最佳手術(shù)治療機(jī)會(huì)[11-12]。目前，化療為治療中晚期惡性腫瘤患者常用方案，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻止惡性腫瘤擴(kuò)散，以穩(wěn)定病情，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[13-14]。但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，仍有部分患者常規(guī)化療方案控制效果欠佳，還需聯(lián)合其他方案進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤抑制效果，以阻止癌癥進(jìn)展[15]。

腫瘤免疫治療近年來(lái)成為晚期惡性腫瘤治療的新熱點(diǎn)，正常情況下機(jī)體免疫系統(tǒng)可識(shí)別并清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，以阻止腫瘤細(xì)胞增殖。但腫瘤細(xì)胞可通過(guò)免疫逃逸避免被免疫系統(tǒng)滅殺，其中PD-1 在免疫逃逸中起到重要作用，可通過(guò)與其配體結(jié)合阻止下游信號(hào)通路，抑制T 細(xì)胞增殖，引起免疫逃逸，導(dǎo)致惡性腫瘤病情進(jìn)展。而PD-1 抑制劑能通過(guò)抑制PD-1 活性，阻止PD-1/PD-L1 信號(hào)通路激活，從而阻斷免疫抑制劑腫瘤微環(huán)境生成，使得腫瘤細(xì)胞難以逃避免疫監(jiān)視及殺傷[16-17]。PD-1 抑制劑還可加快T 細(xì)胞增殖恢復(fù)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷功能，以調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。但PD-1 抑制劑在作用過(guò)程中易引起胃腸道毒性反應(yīng)，增加患者痛苦，甚至可造成化療中斷。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組，胃腸道毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)低于對(duì)照組，化療第14 天中醫(yī)證候積分、MDASIC 評(píng)分低于對(duì)照組，LY、LDH 低于對(duì)照組，兩組肝腎功能異常率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明熱敏灸預(yù)防PD-1 抑制劑相關(guān)胃腸道毒性反應(yīng)中應(yīng)用效果顯著，可降低惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率，減輕毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度，加快LY、LDH 復(fù)常。熱敏灸屬于艾灸療法的一種，具有操作簡(jiǎn)單、不接觸人體、無(wú)痛苦等優(yōu)點(diǎn)，以點(diǎn)燃懸灸熱敏化穴位，能活血行氣、溫經(jīng)散寒，且相較于普通艾灸熱效應(yīng)更強(qiáng)，利于激發(fā)人體內(nèi)源性調(diào)節(jié)功能。本研究中考慮化療藥物為寒涼之毒藥，可損傷脾胃，致脾胃虛弱，故艾灸穴位選取胃俞、足三里、關(guān)元、腎俞、內(nèi)關(guān)、氣海、三陰交、大腸俞、歸來(lái)、陽(yáng)陵泉、陰陵泉等穴位，其中胃俞能祛濕消積、和胃健脾；足三里能補(bǔ)中益氣、健脾和胃；關(guān)元能培腎固本、補(bǔ)益元?dú)?；腎俞能溫補(bǔ)腎陽(yáng)、利水通淋；內(nèi)關(guān)能和胃降逆、理氣活血；氣海能溫中補(bǔ)腎、理氣；三陰交能健脾益腎、益陰生津；大腸俞能調(diào)和腸胃、理氣降逆；歸來(lái)能活血化瘀、調(diào)氣固脫；陽(yáng)陵泉能清濕熱、疏肝膽；陰陵泉能健脾益腎、清利濕熱。諸穴合用，共奏健脾和胃、理氣降逆、活血補(bǔ)腎之效，利于降低胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。在艾條熱刺激下可進(jìn)一步激發(fā)穴位作用，且尋找到熱敏化穴位后，能激發(fā)熱敏灸感及經(jīng)氣傳導(dǎo)，產(chǎn)生透熱、擴(kuò)熱、傳熱作用，實(shí)現(xiàn)腧穴小刺激大反應(yīng)，從而增強(qiáng)溫通經(jīng)脈、活血逐痹之效[19-20]。此外，熱敏化穴位尋找到可施以個(gè)體化飽和消敏灸量，不僅能體現(xiàn)個(gè)體化治療方案，還可最大限度增強(qiáng)艾灸效果，進(jìn)而加快患者脾胃功能恢復(fù)，減少胃腸毒性反應(yīng)發(fā)生。本研究也有不足之處，考慮與樣本量小、觀察時(shí)間短、缺乏遠(yuǎn)期隨訪指標(biāo)有關(guān)，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，后續(xù)研究中需通過(guò)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間、增加隨訪觀察指標(biāo)，以進(jìn)一步論證本研究的觀點(diǎn)。

綜上所述，熱敏灸在防治PD-1 抑制劑相關(guān)胃腸毒性反應(yīng)中效果確切，可減少惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率，降低中醫(yī)證候積分、MDASIC 評(píng)分，加快LY、LDH 恢復(fù)正常。