姜妍 尹小兵 鐘慧 王桂梅 黎佩鶯 龔琳 楊蓉 田曉嵐 王芳

新生兒黃疸是新生兒時(shí)期常見的疾病之一，其以皮膚及鞏膜的黃染為主要臨床表現(xiàn)，若不及時(shí)有效地診治會(huì)引起神經(jīng)、腎臟等系統(tǒng)的損害，嚴(yán)重者會(huì)對(duì)新生兒造成不可逆的后果[1-2]。多項(xiàng)研究指出生后1 周內(nèi)新生兒腸道中缺乏相關(guān)可以將結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化成糞膽原的細(xì)菌是其發(fā)生黃疸的重要原因之一[3-4]。近年來(lái)，越來(lái)越多研究者建議將腸道菌群的調(diào)節(jié)作為疾病治療的重要靶點(diǎn)，通過(guò)微生態(tài)制劑的輔助介入可以降低和減輕黃疸的嚴(yán)重程度。但由于國(guó)內(nèi)外采用微生物制劑不同及人種、地域等因素差異[5-7]，至今沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案。故本研究以益生菌配合藍(lán)光照射干預(yù)新生兒黃疸的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行Meta 分析，旨在分析在腸道微生態(tài)視角下添加微生態(tài)制劑進(jìn)行新生兒黃疸干預(yù)的效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、Medline、PubMed、Ovid、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)間自建庫(kù)起至2021 年11 月1 日。檢索策略采用主題詞和自由詞組合的方式。中文檢索詞為：“新生兒高膽紅素血癥”“新生兒黃疸”“雙歧桿菌”“益生菌”“嬰兒雙歧桿菌”；英文檢索詞：“neonatal jaundice”“Hyperbilirubinemia, Neonatal”“Lactobacillus rhamnosus” “Gastrointestinal Microbiome”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象，明確診斷為新生兒病理性黃疸、足月兒，且在性別、年齡、病情等方面具有可比性;②治療措施，對(duì)照組采用藍(lán)光照射治療等常規(guī)措施，干預(yù)組僅在此基礎(chǔ)上配合使用益生菌制劑;③結(jié)局指標(biāo),治療療效以有效例數(shù)、退黃時(shí)間、治療后總膽紅素水平為標(biāo)準(zhǔn);④研究類型：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、隊(duì)列研究。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并采用其他生物制劑或抗生素治療的研究；②非中英文文獻(xiàn)；③無(wú)法獲得全文；④研究數(shù)據(jù)缺失或不完整;⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究人員對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，當(dāng)評(píng)價(jià)過(guò)程中遇到分歧則征求第3 名研究者意見后再做判斷。本研究采用Jadad 量表[8]對(duì)納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)涉及維度包括隨機(jī)、盲法、失訪/退出。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下。

（1）隨機(jī)：未隨機(jī)/假隨機(jī)/偽隨機(jī)記0 分、提及隨機(jī)但未描述具體隨機(jī)方法記1 分、采用隨機(jī)并描述具體方法記2 分。

（2）盲法：未執(zhí)行雙盲/假雙盲記0 分、提及雙盲但未描述具體方法記1 分、采用雙盲并描述具體方法記2 分。

（3）失訪/退出：未提及記0 分、對(duì)退出/失訪例數(shù)及理由描述詳盡記2 分。分?jǐn)?shù)從最低0 分到最高5 分，≤2 分為低質(zhì)量研究，≥3 分則為高質(zhì)量研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究人員對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容涉及文獻(xiàn)一般情況：作者、發(fā)表年限；研究對(duì)象一般情況：對(duì)照組和干預(yù)組樣本數(shù)量、患兒日齡、干預(yù)措施、具體藥物劑量使用情況等；評(píng)價(jià)指標(biāo)：治療效果、不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的RevMan5.1 對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2定量分析和卡方（χ2）檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)認(rèn)為各個(gè)研究間不存在異質(zhì)性，當(dāng)P<0.1，I2≥ 50%則提示有異質(zhì)性。若納入的研究不存在異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。若存在異質(zhì)性，則需通過(guò)敏感性分析或亞組分析判斷異質(zhì)性來(lái)源。當(dāng)異質(zhì)程度在可接受范圍時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用比值比OR值作為計(jì)數(shù)資料的合并統(tǒng)計(jì)量，對(duì)于連續(xù)性資料則以MD值作為合并統(tǒng)計(jì)量，同時(shí)計(jì)算95%質(zhì)性區(qū)間（CI）。使用漏斗圖分析各文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)共683 篇，導(dǎo)入Note Express 軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)131 篇，閱讀題目及摘要后剔除研究?jī)?nèi)容不相關(guān)、綜述類和系統(tǒng)評(píng)價(jià)類文獻(xiàn)433 篇，查找及閱讀全文后剔除46 篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除37 篇，精讀文獻(xiàn)后最終10 篇文獻(xiàn)被納入本研究。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入本研究的10 篇文獻(xiàn)，共計(jì)患兒888 例，其中對(duì)照組434 例，干預(yù)組454 例。對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示質(zhì)量偏低，Jadad 量表評(píng)分為：1 分4 篇，2 分6 篇。評(píng)分結(jié)果見表1。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 9 項(xiàng)研究報(bào)告了益生菌聯(lián)合常規(guī)治療措施對(duì)新生兒黃疸治療的有效率，其中對(duì)照組398 例，干預(yù)組418 例。9 項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性（χ2=1.67，P>0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后的總體有效率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.14，95%CI（0.08,0.24），P<0.05 ]，見圖2。

圖2 對(duì)照組和干預(yù)組治療后有效率的森林圖

2.3.2 治療后總膽紅素水平 8 個(gè)研究報(bào)告了益生菌聯(lián)合常規(guī)治療措施對(duì)新生兒黃疸治療后總膽紅素水平情況，其中對(duì)照組369 例，干預(yù)組389例。8 項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性（χ2=72.93，P<0.1，I2=90%），這可能與不同研究所測(cè)定膽紅素水平時(shí)間的不同有關(guān)聯(lián)。若針對(duì)不同膽紅素測(cè)定時(shí)間進(jìn)行亞組分析如圖3，可見合并袁俊婷、秦桂紅、林敏淑、劉群昌的研究（χ2=3.85，P>0.1，I2=22%）；若合并杜遙和魏婉瑩的研究則（χ2=1.11，P>0.1，I2=10%）。由于林敏淑的研究測(cè)定了幾個(gè)不同時(shí)間段膽紅素值，因此在兩個(gè)不同的比較中都納入了該項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，但在最終數(shù)據(jù)合并時(shí)采用的是最后一次測(cè)定的數(shù)據(jù)，因此和圖4 的結(jié)果會(huì)有所出入。最終采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的8 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，合并結(jié)果時(shí)納入的是最后一次所測(cè)定膽紅素的數(shù)值。結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后的膽紅素的消退情況優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=32.44,95%CI（24.32，40.57），P<0.05 ]，見圖4。

圖3 對(duì)照組和干預(yù)組治療后不同時(shí)間測(cè)定膽紅素水平的森林圖

圖4 對(duì)照組和干預(yù)組治療后膽紅素水平的森林圖

2.3.3 黃疸消退時(shí)間 7 個(gè)研究報(bào)告了益生菌聯(lián)合常規(guī)治療措施對(duì)新生兒黃疸治療后總膽紅素水平情況，其中對(duì)照組268 例，干預(yù)組288 例。7 項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性（χ2=655.54，P<0.1，I2=99%），這可能與不同研究所采用的藍(lán)光照射時(shí)間、頻率不同有關(guān)聯(lián)。進(jìn)行亞組分析若合并袁俊婷和劉昌群的研究顯示（χ2=0.23，P>0.1，I2=0%），張靜和柏源的研究則（χ2=0.46，P>0.1，I2=0%）如圖5 所示。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的8 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療后干預(yù)組黃疸消退時(shí)間短于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.13，95%CI（1.92，4.33），P<0.05 ]，見圖5。

圖5 對(duì)照組和干預(yù)組治療后黃疸消退時(shí)間的森林圖

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2.3.4 不良反應(yīng) 6 個(gè)研究報(bào)告了益生菌聯(lián)合常規(guī)治療措施對(duì)新生兒黃疸治療后發(fā)生不良反應(yīng)的情況，其中對(duì)照組225 例，干預(yù)組225 例。6 項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性（χ2=5.71，P>0.1，I2=12%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療后干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.01；95%CI：（1.09，3.713），P<0.05 ],見圖6。

圖6 對(duì)照組和干預(yù)組治療后不良反應(yīng)的森林圖

2.4 漏斗分析圖

從治療后的有效率漏斗圖可以發(fā)現(xiàn)，分布基本對(duì)稱，說(shuō)明所納入研究的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏移，見圖7。

圖7 對(duì)照組和干預(yù)組治療后有效率的漏斗圖

3 討論

3.1 有效性

近年來(lái)微生態(tài)制劑如益生菌、益生元制劑等開始在新生兒黃疸治療中被廣泛應(yīng)用，該類藥物可調(diào)節(jié)患兒腸道菌群狀態(tài)，從而改善黃疸患兒的臨床癥狀，對(duì)疾病的恢復(fù)有重要意義。

從納入研究文獻(xiàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒在常規(guī)治療的方案上配合實(shí)用益生菌制劑，可以提高治療有效率、縮短治療時(shí)間、降低膽紅素水平的優(yōu)勢(shì)。其中黃疸消退時(shí)間亞組分析的比較中袁俊婷、劉昌群合并后總體均值為2.65 d，張靜、柏源的研究合并后總體均值為1. 56 d，明顯低于總體均值的3.31 d，雖不能排除不同藍(lán)光照射時(shí)長(zhǎng)或間歇時(shí)間在其中發(fā)揮的影響，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)和探索哪一種方案更優(yōu)。但可以說(shuō)明不同益生菌聯(lián)合藍(lán)光治療在治療新生兒黃疸中發(fā)揮著積極的作用。比較治療后膽紅素消退水平，可以看出干預(yù)組較對(duì)照組的膽紅素水平低。說(shuō)明應(yīng)用益生菌配合常規(guī)藍(lán)光治療足月兒黃疸對(duì)患兒疾病的恢復(fù)具有積極意義，該結(jié)論與以往研究相一致[19-20]。

3.2 安全性

以往采用的藍(lán)光照射在治療新生兒黃疸中會(huì)產(chǎn)生體溫過(guò)高、腹瀉、皮疹、青銅癥等不良反應(yīng)[2]。因此本研究提取了納入文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示為2.01，說(shuō)明對(duì)照組相比干預(yù)組的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)要多出2.01 例。這可能與益生菌本身能夠治療和預(yù)防腹瀉等不良反應(yīng)有關(guān)。研究指出，益生菌使用能在無(wú)不良反應(yīng)的情況下為新生兒腸道迅速建立和保持正常菌群，并改善腸黏膜屏障功能[21-22]。

綜上所述，無(wú)論從治療效果、不良反應(yīng)的發(fā)生情況來(lái)看，足月黃疸患兒在臨床治療上更傾向于選擇益生菌配合藍(lán)光照射治療來(lái)提高其治療有效率，保證臨床安全。但現(xiàn)今的研究在益生菌的選擇和使用上并沒(méi)有統(tǒng)一的方案，國(guó)內(nèi)外的治療方案在益生菌的選擇和使用計(jì)量上也各有千秋，建議就本土人群采取更多的臨床研究以便制訂出安全有效的適合國(guó)內(nèi)足月黃疸患兒的治療方案。

4 不足之處

本研究存在的不足之處，第一納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，對(duì)研究結(jié)果會(huì)有一定的影響；第二納入研究的文獻(xiàn)在益生菌的選擇使用上存在不同，且試驗(yàn)時(shí)間較短，無(wú)法評(píng)價(jià)其長(zhǎng)期用藥后是否存在不安全性；第三漏斗圖分析雖然較為對(duì)稱，但因納入研究數(shù)量較少，檢驗(yàn)效能低，仍需要綜合性分析。