李芷悅 李宗芳 任培中 陳秋儀 崔紅生

摘要 目的：評價痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療耐藥菌肺部感染的臨床療效及安全性。方法：通過檢索國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed、Embase及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，搜集有關痰熱清注射液治療耐藥菌感染的隨機對照試驗，并采用StataSE軟件進行Meta分析。結果：痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療耐藥菌肺部感染能提高臨床總有效率（RR=1.223，95%CI為1.138～1.314，P=0.000），提高臨床治愈例數(shù)（MD=5.215，95%CI為2.347～8.878，P=0.000），及減少臨床治愈時間（MD=-1.948，95%CI為-2.850～-1.046，P=0.009），差異均有統(tǒng)計學意義。結論：痰熱清注射液治療耐藥菌肺部感染有較好的療效和安全性。

關鍵詞 痰熱清注射液;耐藥菌肺部感染;Meta分析;隨機對照試驗;系統(tǒng)評價;臨床療效;鮑曼不動桿菌;銅綠假單胞菌;金黃色葡萄球菌

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Tanreqing Injection in the Treatment of Drug-resistant Pulmonary Infection

LI Zhiyue1，LI Zongfang2，REN Peizhong1，CHEN Qiuyi1，CUI Hongsheng1

（1 Pneumology Department，Beijing University of Chinese Medicine Third Affiliated Hospital，Beijing 100029，China; 2 Pneumology Department，Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine，Rizhao 276800，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Tanreqing Injection combined with western medicine in the treatment of drug-resistant pulmonary infection.Methods：CNKI，CSPD，CCD，CBM，PubMed，Embase，and Cochrane Library were searched for the randomized controlled trials（RCTs） of Tanreqing Injection in the treatment of drug-resistant infections.Meta-analysis was carried out by using StataSE.Results：Tanreqing Injection combined with western medicine in the treatment of drug-resistant pulmonary infection could improve the total clinical effective rate[RR=1.223，95% CI（1.138 to 1.314），P=0.000]，increase the number of cured cases[MD=5.215，95% CI（2.347 to 8.878），P=0.000]，and shorten the clinical treatment time[MD=-1.948，95% CI（-2.850 to -1.046），P=0.009].Conclusion：Tanreqing Injection possesses good efficacy and safety in the treatment of drug-resistant pulmonary infection.

Keywords Tanreqing Injection; Drug-resistant pulmonary infection; Meta-analysis; Randomized controlled trial; Systematic review; Clinical efficacy; Acinetobacter baumannii; Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus aureus

中圖分類號：R256.1;R563.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.017

當今醫(yī)療抗生素的廣泛及不合理使用，造成細菌產(chǎn)生復雜多樣的耐藥性，這些耐藥菌株引起的感染，可供選擇的抗生素較少，給臨床治療帶來了較大的困難[1-2]。痰熱清注射液是目前臨床治療肺部感染痰熱壅肺證的常用純中藥制劑，體外研究實驗表明，痰熱清注射液對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended Spectrum β Lactamase，ESBL）肺炎克雷伯菌、產(chǎn)ESBL大腸埃希菌、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）等常見耐藥菌有很好的抑制作用[3-5];在臨床研究中，痰熱清注射液治療或聯(lián)合抗生素治療耐藥鮑曼不動桿菌、耐藥銅綠假單胞菌及多重耐藥結核桿菌等耐藥菌引起的肺部感染也取得了很好的效果，展現(xiàn)了體內(nèi)抗菌的特殊優(yōu)勢[6-8]。本研究通過Meta分析的方法，客觀評價痰熱清注射液聯(lián)合抗生素治療肺部耐藥菌感染的臨床效果和安全性，以期為臨床實踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine Database，CBM）、Pubmed、Embase及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，有關痰熱清注射液治療肺部耐藥菌感染的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），檢索時限從建庫至2020年2月1日。中文檢索詞包括：“痰熱清”“耐藥”“β-內(nèi)酰胺酶”“MRSA”“ESBLs”等;英文檢索詞包括：“Tanreqing”“drug resistance”“resistant”“beta Lactamase”等。手工檢索初步納入文獻的參考文獻，以補充更多相關文獻。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 本研究選取文獻類型為RCT。

1.2.2 研究對象 選取文獻研究對象為經(jīng)藥敏試驗確定為耐藥菌感染的患者。

1.2.3 干預措施 干預措施為痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療;對照措施為單用西藥治療;其中，觀察組和對照組西醫(yī)治療措施一致。

1.2.4 質(zhì)量評價標準 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT偏倚風險評價工具[9]，由2名評價員獨立對納入RCT的偏倚風險進行“高風險”“低風險”及“不確定”方法學質(zhì)量評價，并交叉核對，如遇分歧則由第三方協(xié)助判斷。

1.3 排除標準 1）非隨機對照試驗;2）非藥敏實驗確定為耐藥菌感染的試驗;3）同時合并其他中藥制劑而影響療效判斷的試驗;4）合并擅自修改數(shù)據(jù)嫌疑、抄襲或者剽竊的文獻;5）重復發(fā)表的文獻。

1.4 診斷標準 耐藥菌肺部感染診斷需符合《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制技術指南（試行）》[10]中的肺部感染診斷標準，且經(jīng)肺部X線片、CT等檢查確診，且痰培養(yǎng)及藥敏結果示耐藥菌感染。臨床療效判定標準參照《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制技術指南（試行）》[10]，總有效率為治療總有效例數(shù)/受治療例數(shù)×100%或（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/受治療例數(shù)×100%;其中痊愈又被稱為治愈、臨床控制;有效又被稱為進步。

1.5 資料提取 1）納入研究的基本信息，包括第一作者姓名、發(fā)表時間等;2）研究對象的基線特征，包括患者的年齡、性別、病程等;3）干預措施和對照措施;4）偏倚風險評價的關鍵要素，包括隨機方案、盲法、隱藏、撤出與退出、療程等;5）所關注的結局指標和結果測量數(shù)據(jù)。以上資料均由2位評價員獨立篩選、評價和提取。

1.6 統(tǒng)計分析 采用StataSE軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用相對危險度（RR）或比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）為分析統(tǒng)計量，計量資料采用均方差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）為分析統(tǒng)計量。若滿足P<0.05或I2>50%，表示研究間存在異質(zhì)性，選擇固定效應模型合并效應量分析，若滿足P>0.05或I2<50%，表示研究間不存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。異質(zhì)性較大時，采用“敏感性分析”分析造成各研究間異質(zhì)性較大的來源。若不能找到異質(zhì)性來源，則用隨機效應模型進行Meta分析。采用“漏斗圖”及Begg′s Test進行發(fā)表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢共獲得相關文獻370篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入9個RCT文獻[6-8，11-16]，包括648例患者。見圖1。

2.2 納入研究表 納入研究的基本特征見表1。對納入文獻進行質(zhì)量方法評估，所有文獻在選擇性報告研究結果及其他偏倚來源表現(xiàn)為低風險，而在受試者、研究者、評估者盲法上存在高風險，在分配方案隱藏上均存在不確定風險。見圖2、圖3。

2.3 總有效率的Meta分析 9項研究的異質(zhì)性檢驗顯示I2=33.8%，P=0.147，選用固定效應模型。9項研究的RR值為1.223，95%CI為1.138～1.314，Z=5.47，P=0.000，提示痰熱清聯(lián)合西藥治療肺部耐藥菌感染的有效率是單純西藥治療的1.223倍，且差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。圖4～5。漏斗圖對稱，Begg′s test，P=0.175，大于0.05，表明本研究選擇的所有文獻不存在發(fā)表偏倚。見圖6～7。

2.4 治愈例數(shù)的比較 有7項研究同時采用“痊愈、顯效、有效、無效”有序分類變量對治療情況進行等級考察[6-8，11，13，15-16]。對本次治愈例數(shù)研究的7篇文獻進行異質(zhì)性檢驗，I2=68.4%，P=0.001，本研究存在異質(zhì)性，選用隨機效應模型。7項研究的MD值為5.215，95%CI為2.347～8.878，Z=5.43，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義。漏斗圖對稱，Begg′s test，P=0.296，不存在發(fā)表偏倚。

2.5 治愈時間的比較 治愈時間研究的5篇文獻[7-8，11-12，16]，I2=76.3%，P=0.002，采用隨意效應模型。5項研究匯總的MD值為-1.948，95%CI為-2.850～-1.046，P=0.009，差異有統(tǒng)計學意義。漏斗圖對稱，Begg′s test的偏倚檢驗，P=1.000，大于0.05，意味著不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

痰熱清注射液（Tanreqing，TRQ）是由熊膽粉、黃芩、金銀花、山羊角、連翹多種中藥提取而成的純中藥制劑，被廣泛用于治療多種呼吸道感染類疾病。君藥黃芩性味苦寒，有清熱燥濕，瀉火解毒之功;臣藥熊膽粉、山羊角清熱解毒，息風化痰;佐藥金銀花疏風解表、清熱宣肺，使藥連翹清熱解毒、散結消腫，引諸藥入肺經(jīng);諸藥合用，共奏清熱解毒、化痰止咳、宣肺平喘之效?，F(xiàn)代藥理研究證實，痰熱清注射液能夠破壞耐藥菌株生物膜結構，抑制耐藥菌adeB外排泵基因活性，有效阻斷細菌間傳播R質(zhì)粒，達到有效抑制耐藥菌作用[17-19]。還有研究表明，痰熱清注射液能通過增強T淋巴細胞免疫活性，抑制炎癥介質(zhì)釋放，增強白細胞和中性粒細胞趨化作用，減少內(nèi)毒素基因表達，清除自由基，減輕肝腎細胞損傷等機制，達到臨床抗炎、退熱、祛痰、鎮(zhèn)咳、抗癆等療效[20-21]。

本研究通過對納入的9項隨機對照試驗進行Meta分析，為臨床運用痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療耐藥菌（包括常見耐藥菌和耐藥結核桿菌）肺部感染提供了可靠依據(jù)。通過本Meta分析可得出明確的結論：痰熱清聯(lián)合西藥治療肺部耐藥菌感染的總有效率多于單純西藥治療，治愈例數(shù)比單純西藥治療多，治愈時間比單純西藥治療少?；谔禑崆遄⑸湟郝?lián)合西藥治療耐藥菌肺部感染的療效明顯優(yōu)于單純的西藥治療，在臨床上應鼓勵痰熱清注射液的治療使用。

本研究存在局限性：1）所納入的文獻大部分為低質(zhì)量、小樣本研究，未采用盲法，方案隱藏不明確，影響結論的準確性;2）僅有1篇文獻具體闡述了其隨機方法為隨機數(shù)字表法，其他研究均未指出具體隨機方法;3）評價耐藥菌感染治療效果的指標并不統(tǒng)一，比如對臨床癥狀治療效果的評價，有的研究采用量表積分評價，有的采用癥狀消失時間評價，有的采用癥狀消失病例數(shù)量評價，使研究數(shù)量和質(zhì)量受到限制，造成一定的偏倚;4）研究未統(tǒng)一痰熱清注射液治療的療程和用量，可能會對研究結論產(chǎn)生影響。因此，上述結論須開展更多高質(zhì)量臨床隨機對照試驗予以確認，同時，建議今后的臨床試驗應對隨機方案的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等進行詳細報告，統(tǒng)一主要及次要結局指標、痰熱清注射液治療療程和劑量等，為積極運用痰熱清注射液治療肺部耐藥菌感染提供依據(jù)。

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（2020-03-13收稿 本文編輯：王明）