徐水明, 許俊來, 曾國興, 劉堯秀, 楊清媛, 涂柳丹, 古潔若

1廣東省人民醫(yī)院贛州醫(yī)院(贛州市立醫(yī)院)風濕免疫科(江西贛州 341000)；2中山大學附屬第三醫(yī)院風濕免疫科(廣東廣州 510630)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，累及多個外周關(guān)節(jié)，以滑膜血管翳形成為特點，引起關(guān)節(jié)疼痛和功能損傷。由RA引起的軀體功能障礙、生活質(zhì)量下降和并發(fā)癥對個人和家庭均造成嚴重的經(jīng)濟和社會負擔[1]。RA常存在骨代謝異常，合并骨質(zhì)疏松和脆性骨折比例高達30%～35%[2]，其骨代謝異常的原因包括疾病本身的炎癥介導、內(nèi)分泌紊亂和藥物因素如糖皮質(zhì)激素等。RA疾病活動度與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)，疾病活動度越高，骨量丟失越多，有研究提示DAS28評分與血清骨代謝指標呈正相關(guān)[3-4]。因此對RA患者進行骨質(zhì)疏松的篩查和脆性骨折的預(yù)防尤為重要。除了骨密度外，骨代謝標記物是評估骨重建狀況的更早期和更靈敏的重要生物標記物。骨代謝標記物包括三大類，一類是一般生化標記物的血尿鈣、磷等；第二類是骨代謝的調(diào)控激素，包括維生素D、甲狀旁腺素等；第三類是骨轉(zhuǎn)換標記物，包括Ⅰ型前膠原N端肽、β膠原特殊序列等[5]。JAK抑制劑托法替布是通過選擇性抑制胞內(nèi)JAK1和JAK3信號轉(zhuǎn)導通路，從而抑制CD4+T細胞增殖起到減少炎癥因子的產(chǎn)生，在臨床上廣泛用于多種風濕免疫性疾病[6]，尤其在RA的治療中獲得較好的臨床療效[7-8]。研究顯示JAK-STAT通路與骨代謝密切相關(guān)，然而目前關(guān)于JAK抑制劑治療RA患者對骨代謝影響的證據(jù)很少[9]，國內(nèi)外僅有2項研究探討JAK抑制劑對RA患者骨代謝指標的影響，其中一項研究比較巴瑞替尼與安慰劑治療RA后骨吸收和形成指標的變化，但納入骨代謝指標僅兩項[10]；另一項研究觀察托法替布治療RA患者1年對骨代謝指標的影響，樣本量較小且缺乏短期骨代謝變化數(shù)據(jù)[11]。目前尚缺乏在中國人群中托法替布治療RA患者的骨代謝指標變化的數(shù)據(jù)。因此，本研究對使用托法替布治療的RA患者血清中的骨轉(zhuǎn)換標志物進行分析，比較治療前后指標的變化情況，進一步明確托法替布治療對RA患者骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年1—9月期間在我院就診的RA活動期患者56例為托法替布組，并選取同時期在我院就診使用傳統(tǒng)藥物治療的活動期RA患者52例作為對照組。納入標準：(1)符合2010年ACR/EULAR提出的RA分類標準[12]；(2)近3個月內(nèi)無持續(xù)使用腫瘤壞死因子拮抗劑、JAK抑制劑等生物制劑；(3)自愿參與研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)手術(shù)或外傷恢復(fù)期患者；(2)有嚴重感染；(3)合并其他自身免疫性疾病患者；(4)合并惡性腫瘤；(5)合并其他影響骨代謝的疾病如甲狀腺/甲狀旁腺疾病、庫欣綜合征等；(6)妊娠及哺乳期患者；(7)對研究藥物過敏者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查通過(2022002H)。兩組間年齡、性別、病程、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、類風濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸抗體(ACPA)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。合并傳統(tǒng)改善病情抗風濕病用藥情況如下(包括羥氯喹、甲氨蝶呤、雷公藤、來氟米特、艾拉莫德、柳氮磺吡啶)，合并1種用藥共23例(21.30%)，2種用藥69例(63.89%)，3種用藥16例(14.81%)。73.15%的患者合并激素使用，使用劑量均不超過潑尼松10 mg/d。

表1 基線期兩組患者的人口學及疾病特征資料

1.2 治療方法 對照組患者接受常規(guī)的改善病情抗風濕病藥物治療，托法替布組所有患者在原有改善病情抗風濕病藥物基礎(chǔ)上加用口服托法替布5 mg 2次/d，同時輔以止痛、補充鈣劑、護胃等治療。所有患者均接受12周的治療和隨訪。

1.3 觀察指標 在基線期、1個月和3個月進行隨訪。每次隨訪進行DAS28評分評估疾病活動度、炎癥指標測定如CRP和ESR、RF和ACPA。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清中的骨代謝指標，包括骨鈣素、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(total type Ⅰ procollagen N-terminal peptide，PINP)和骨特異堿性磷酸酶。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用STATA 16.0統(tǒng)計軟件。對符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；對不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用秩和檢驗比較兩組差異。計數(shù)資料采用百分比表示，采用2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及炎癥指標變化 治療3個月后托法替布組及對照組患者的疾病活動度DAS28、CRP、ESR、RF及ACPA水平均較基線期下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中托法替布組下降趨勢優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 RA患者治療前后臨床療效、炎癥指標及抗體滴度變化情況

2.2 骨代謝指標變化 PINP、骨鈣素變化水平在托法替布組治療后較對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而骨特異堿性磷酸酶在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組治療12周后的骨代謝指標變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 RA患者治療前后骨代謝標志物變化情況

3 討論

RA是一種以關(guān)節(jié)侵蝕、關(guān)節(jié)下骨丟失和慢性炎癥為特征的疾病，炎癥、骨破壞和侵蝕增加RA患者骨質(zhì)疏松的風險。多種因素與RA骨質(zhì)疏松/骨折相關(guān)，包括一般因素(如年齡、女性、低體質(zhì)指數(shù)、家族史、跌倒風險、吸煙和飲酒)和RA特異因素(炎癥，ACPA陽性、活動度下降、肌肉萎縮和激素治療)[13]。RA合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制涉及多個信號通路如RANK/RANKL/護骨因子信號通路、Wnt信號通路、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、組織蛋白酶K和Dickkopf(DKK)家族等[14]。評估RA患者骨質(zhì)疏松的最常用的方法是雙能X線測定的骨密度，然而，骨密度的改變需半年至一年的時間，無法敏感地反映機體骨代謝情況，難以迅速評價抗骨質(zhì)疏松治療的療效。而骨轉(zhuǎn)換指標可用于觀察短期內(nèi)的骨代謝的情況，指導臨床用藥。

骨轉(zhuǎn)換標記物包括骨形成標記物和骨吸收標記物兩大類。其中與骨形成相關(guān)的生物標記物包括骨鈣素、PINP、Ⅰ型膠原羧基末端前肽(ICTP)和骨堿性磷酸酶(BAP)；而骨吸收標記物包括Ⅰ型膠原C末端肽(Ⅰ-CTX)、Ⅰ型膠原N末端肽(Ⅰ-NTX)、吡啶酚和酸性磷酸酶[15]。骨鈣素是由成骨細胞合成分泌的，可反映機體成骨細胞的狀況，與骨更新率成反比。既往認為骨鈣素能維持骨正常的礦化和抑制成骨細胞的活性，與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，骨鈣素表達增加見于骨損傷后骨修復(fù)階段、絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松和甲狀旁腺性骨質(zhì)疏松[16]。PINP反映Ⅰ型膠原合成的速度和骨轉(zhuǎn)換的活躍度，是新骨形成的敏感性指標，且不受激素影響。有研究顯示骨質(zhì)疏松患者PINP水平高于對照組，骨鈣素水平低于對照組，表明骨質(zhì)疏松患者骨量丟失速度較快，且骨更新率較低[17]，與骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折風險有關(guān)。骨堿性磷酸酶是成骨細胞分泌的一種胞外酶，是監(jiān)測骨形成變化的有效指標，在骨質(zhì)疏松的治療監(jiān)測和預(yù)后判斷中具有一定的價值[18]。一項Meta分析顯示RA患者血清骨橋蛋白高于骨關(guān)節(jié)炎患者，而骨保護素和骨鈣素在兩者間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[19]。由于受疾病活動度、病程和現(xiàn)有治療方案等的影響，同時骨轉(zhuǎn)換指標可能隨絕經(jīng)狀態(tài)、骨侵蝕、疾病活動度、RA特異治療或OP特異治療而迅速發(fā)生變化[2]，因此對RA患者的骨轉(zhuǎn)換指標解讀仍存在一定的挑戰(zhàn)。本研究通過比較活動期RA患者經(jīng)托法替布或傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥物治療后骨代謝指標變化情況，兩組間在基線期的疾病活動度、炎癥指標、伴隨用藥方面均具有可比性，在一定程度上可反映托法替布治療后對骨代謝指標的影響。

JAK抑制劑作為近年來新興的治療RA的小分子生物制劑，臨床療效及安全性在多項研究和臨床觀察中得到證實[20-22]。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，在治療RA療效上，JAK抑制劑優(yōu)于安慰劑，但相對于阿達木單抗并沒有顯示更好的療效；在安全性方面，JAK抑制劑并不增加嚴重不良事件和肝損傷的風險，但感染和總體不良事件的發(fā)生率，不同系統(tǒng)評價的結(jié)果[23]不一致。在中國人群中，通過藥物經(jīng)濟學評價發(fā)現(xiàn)托法替布可作為中重度RA患者一個經(jīng)濟而有效的選擇[24]。JAK-STAT通路被認為與骨代謝密切相關(guān)，且在成骨細胞及破骨細胞的增殖和分化中起到重要作用[25]。已有研究證實JAK-STAT信號通路在RA模型中對破骨細胞和骨丟失的影響[26]。然而，目前JAK抑制劑對RA骨代謝影響的數(shù)據(jù)極少[9]。一項最新的小樣本研究評估托法替布對RA患者骨代謝的影響，發(fā)現(xiàn)治療1年后患者骨密度穩(wěn)定，而血清骨鈣素、骨保護素水平升高，CTX水平下降，提示托法替布治療起到骨保護作用[11]。一項3期隨機對照臨床試驗比較巴瑞替尼與安慰劑治療活動性RA患者的事后分析提示，巴瑞替尼可減少滑膜炎癥相關(guān)生物標記物，而骨吸收標記物1-CTX和骨形成標記物骨鈣素在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[10]。另一項小樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn)托法替布治療RA患者48～60周后，滑膜炎癥相關(guān)標記物C1M、C3M、C4M相對于基線水平均有所下降[27]。本研究通過比較托法替布治療RA患者前后的骨代謝標記物變化情況，發(fā)現(xiàn)骨鈣素和PINP水平在治療后較前增加，提示托法替布可能通過控制炎癥起到促進骨形成的作用，但本研究樣本量較小，隨訪時間短，仍需要大規(guī)模長期隨訪的前瞻性臨床研究進一步證實。

利益相關(guān)聲明：所有作者聲明無可能影響研究結(jié)果的非財務(wù)沖突關(guān)系，或可能影響本研究結(jié)果和討論的競爭利益。

作者貢獻說明：徐水明直接參與研究設(shè)計、研究實施、數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計分析，論文起草、研究經(jīng)費的獲得和批評性審閱；許俊來參與研究設(shè)計、患者隨訪、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析、論文起草及修改；曾國興參與研究設(shè)計、患者隨訪、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析、論文起草及修改；劉堯秀參與數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、論文起草及修改；楊清媛參與數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、論文起草及修改；涂柳丹參與數(shù)據(jù)分析、論文起草和修改；古潔若提供技術(shù)支持，對論文的內(nèi)容進行批評性審閱，對本文進行指導和支持。