戴青松, 楊四琳, 何美浩, 劉 宇, 劉萬聰, 王亞鵬, 郭釗宜, 張 翔*, 王啟衛(wèi)1,,*

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 成都大學(xué) 藥學(xué)院(川抗所)抗生素研究與再評(píng)價(jià)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610106; 3. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100491; 4. 西華大學(xué) 理學(xué)院,四川 成都 610039)

作為一類重要的含氧雜環(huán)化合物,苯并吡喃類衍生物[1]廣泛存在于香豆素、黃酮、生物堿等天然產(chǎn)物中,并以其獨(dú)特的理化性質(zhì)在醫(yī)藥科學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)、材料化學(xué)等領(lǐng)域中體現(xiàn)出重要的應(yīng)用潛力[2-12](Scheme 1a)。鑒于苯并吡喃衍生物良好的應(yīng)用價(jià)值,開發(fā)綠色、簡(jiǎn)單、高效地構(gòu)建該類骨架的合成方法[13-19]不僅具有重要的理論意義,也有較好的實(shí)際價(jià)值。

近年來,衍生自巴豆酸乙酯的烯丙基硫葉立德由于其多樣的反應(yīng)位點(diǎn),通常在有機(jī)合成中作為C1、 C2或C3合成子,參與環(huán)化反應(yīng)用以構(gòu)建復(fù)雜的環(huán)狀分子骨架[20-36]。圍繞其作為C3合成子與α,β-共軛烯酮的反應(yīng),研究人員通過底物設(shè)計(jì)和條件篩選,經(jīng)[3+3]串聯(lián)氧雜[2+1][29-30]、 [3+3][31-32]、氧雜[3+4][33-36]等環(huán)化過程,分別實(shí)現(xiàn)了環(huán)己烯并環(huán)、苯環(huán)、氧雜環(huán)庚二烯骨架的構(gòu)建。然而,通過氧雜[3+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)完成苯并吡喃骨架的構(gòu)建研究還未見報(bào)道,有待進(jìn)一步探索(Scheme 1b)。

基于本課題組前期對(duì)于衍生自巴豆酸乙酯硫葉立德與烯基吲哚亞胺的環(huán)化反應(yīng)[25]及串聯(lián)反應(yīng)的研究[37],本文采用酯基烯丙基锍鹽作為起始原料,在堿的作用下原位消除形成烯丙基硫葉立德,進(jìn)而與醌亞胺類化合物發(fā)生氧雜[3+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng),以中等到良好的收率合成了一系列苯并吡喃衍生物(Scheme 1c, left)。為進(jìn)一步簡(jiǎn)化合成途徑、降低合成成本,我們借助“一鍋法”的合成策略,以對(duì)氨基(羥基)酚類化合物為底物,在碘苯二乙酯(PIDA)的作用下,經(jīng)其原位氧化串聯(lián)氧雜[3+3]環(huán)化反應(yīng),更為高效地實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)骨架的構(gòu)建(Scheme 1c, right)。其代表產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-ray單晶衍射進(jìn)行確證,所得化合物均通過1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)進(jìn)行表征。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRX-X-4A型熔點(diǎn)儀;JEOL-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Waters SYNAPT G2型高分辨質(zhì)譜儀。

醌亞胺1及磺?；Ｗo(hù)的對(duì)氨基苯酚4[38]、酯基烯丙基锍鹽2[29]按文獻(xiàn)方法合成;若無特殊說明,其余所用試劑均為分析純。

1.2 苯并吡喃衍生物3的合成

(1) 以醌亞胺1為起始原料,合成3的方法A(以3a為例)

在反應(yīng)試管中依次加入對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)的醌亞胺1a(0.1 mmol, 26.1 mg)、溴巴豆酸乙酯锍鹽2a(0.15 mmol, 38.0 mg)及碳酸鉀(0.15 mmol, 20.7 mg),加入1.0 mL二氯甲烷,于室溫反應(yīng)12 h(TLC 監(jiān)測(cè)1a消耗完畢)。濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1～5/1]純化得3a。

用類似的方法合成3b～3l。

(2) 以對(duì)氨基(羥基)苯酚4為起始原料,合成3的方法B(以3a為例)

在反應(yīng)試管中依次加入對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)的對(duì)氨基苯酚4a(0.1 mmol, 26.3 mg)、溴巴豆酸乙酯锍鹽2a(0.15 mmol, 38.0 mg)、碘苯二乙酯(0.15 mmol, 48.3 mg)及碳酸鉀(0.15 mmol, 20.7 mg),加入1.0 mL二氯甲烷,于室溫反應(yīng)12 h(TLC 監(jiān)測(cè)4a消耗完畢)。濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1～5/1]純化得3a。

用類似的方法合成3b～3l。

6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3a): 淡黃色半固體,方法A收率55%,方法B收率42%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.66～7.61(m, 3H), 7.21(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.94(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82(t,J=3.6 Hz, 1H), 6.71(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.79(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.4, 152.1, 143.6, 136.1, 132.4, 129.9, 129.5, 127.3, 126.8, 124.7, 121.6, 120.0, 116.8, 64.7, 61.1, 21.5, 14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C19H19NO5S{[M+Na]+}396.0876, found 396.0881。

6-(苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3b): 淡黃色固體,方法A收率48%,方法B收率39%, m.p.129～132 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.75(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.62(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.52(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.46～7.41(m, 2H), 6.94(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.72(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 4.80(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.27(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.3, 152.3, 139.0, 132.8, 132.5, 129.7, 128.9, 127.3, 126.7, 125.0, 121.8, 120.0, 116.8, 64.8, 61.2, 14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H17NO5S{[M+Na]+}382.0720, found 382.0726。

6-(4-氯苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3c): 淡黃色固體,方法A收率53%,方法B收率40%, m.p.188～192 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.67(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.62(d,J=1.8 Hz, 1H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.96(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.74(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.82(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.34(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.2, 152.5, 139.4, 137.5, 132.6, 129.3, 129.2, 128.8, 126.5, 125.3, 122.0, 120.1, 117.0, 64.8, 61.2, 14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H16ClNO5S{[M+Na]+}416.0330, found 416.0331。

6-(4-硝基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3d): 淡黃色固體,方法A收率35%,方法B收率29%, m.p.177～179 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 8.29(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.92(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.59(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.00(dd,J=9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.85(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.76(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 4.83(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.24(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.0, 153.0, 150.2, 144.7, 132.8, 128.7, 128.4, 126.1, 125.9, 124.2, 122.4, 120.2, 117.2, 64.8, 61.2, 14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H16N2O7S{[M+Na]+}427.0570, found 427.0572。

6-(甲磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3e): 淡黃色固體,方法A收率54%,方法B收率34%, m.p.97～101 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.86(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.15(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.90(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.84(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 4.84(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.31(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.4, 152.4, 132.9, 129.9, 126.5, 124.8, 121.3, 120.3, 117.2, 64.8, 61.2, 39.0, 14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C13H15NO5S{[M+Na]+}320.0563, found 320.0565。

8-氯-6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3f): 淡黃色固體,方法A收率41%,方法B收率32%, m.p.142～145 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.66(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.59(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.24(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.08(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.88(t,J=3.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 4.91(d,J=3.6 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.34(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.0, 147.7, 144.0, 135.8, 133.0, 130.0, 129.7, 127.3, 126.4, 124.4, 121.6, 121.1, 119.4, 65.3, 61.4, 21.5, 14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C19H18ClNO5S{[M+Na]+}430.0486, found 430.0488。

6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸甲酯(3g): 淡黃色固體,方法A收率61%,方法B收率45%, m.p.148～152 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.63(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.60(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.22(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.95(dd,J=8.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.83(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.71(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 4.79(d,J=4.2 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.37(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.8, 152.1, 143.6, 136.1, 132.8, 129.9, 129.6, 127.4, 126.5, 124.7, 121.6, 119.9, 116.8, 64.7, 52.1, 21.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H17NO5S{[M+Na]+}382.0720, found 382.0716。

6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酯(3h): 淡黃色固體,方法A收率46%,方法B收率37%, m.p.129～132 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.94(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.67～7.60(m, 4H), 7.55～7.50(m, 2H), 7.18(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.02～6.99(m, 2H), 6.73(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.83(d,J=4.8 Hz, 2H), 2.33(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 191.8, 163.7, 152.0, 143.6, 136.0, 134.1, 134.0, 133.8, 130.0, 129.5, 129.0, 127.8, 127.3, 125.8, 124.8, 121.5, 119.7, 116.8, 115.9, 66.3, 64.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C25H21NO6S{[M+Na]+}486.0982, found 486.0985。

6-羥基-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3i): 淡黃色半固體,方法A收率48%,方法B收率35%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.50(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.88(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.75(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.69(dd,J=8.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 4.81(s, 1H), 4.76(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.31(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.8, 150.0, 147.9, 132.7, 127.1, 120.4, 116.9, 116.3, 113.0, 64.6, 61.1, 14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C12H12O4{[M+Na]+}243.0628, found 243.0631。

6-羥基-2H-苯并吡喃-4-甲酸甲酯(3j): 淡黃色半固體,方法A收率47%,方法B收率40%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.49(d,J=2.4 Hz, 1H), 6.88(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.76(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.69(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 4.76(d,J=4.2 Hz, 2H), 3.85(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 165.2, 150.0, 147.9, 133.1, 126.9, 120.2, 117.0, 116.4, 113.0, 64.6, 52.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C11H10O4{[M+Na]+}229.0471, found 229.0479。

6-羥基-2H-苯并吡喃-4-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酯(3k): 淡黃色固體,方法A收率43%,方法B收率25%, m.p.116～121 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.96(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.64(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.52(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.04(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.76(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.70(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 5.52(s, 2H), 5.11(s, 1H), 4.79(d,J=4.2 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 192.2, 164.2, 150.1, 147.8, 134.1, 134.0, 129.0, 127.8, 126.7, 120.0, 117.0, 116.5, 116.2, 113.1, 66.3, 64.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H14O5{[M+Na]+}333.0733, found 333.0726。

6-羥基-2H-苯并色烯-4-甲酸乙酯(3l): 淡黃色半固體,方法A收率44%,方法B收率29%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 8.14～8.08(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.48～7.45(m, 2H), 6.88(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.02(s, 1H), 4.91(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.33(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 165.2, 145.6, 144.0, 130.7, 127.8, 126.1, 126.1, 125.2, 125.1, 122.0, 121.8, 114.4, 105.6, 64.8, 61.2, 14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C16H14O4{[M+Na]+}293.0784, found 293.0788。

2 結(jié)果與討論

2.1 醌亞胺參與的氧雜[3+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)的條件篩選

以3a的合成反應(yīng)為模板反應(yīng),對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化(表1)。首先以碳酸銫為堿,在室溫下對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了篩選(Entry 1～4)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比于其他溶劑,當(dāng)以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑時(shí),反應(yīng)能夠較好的進(jìn)行(Entry 3)?；谶@一結(jié)果,進(jìn)一步在二氯甲烷作溶劑的條件下,對(duì)反應(yīng)所需的堿進(jìn)行了優(yōu)化(Entry 5～10)。結(jié)果顯示,堿性較強(qiáng)(Entry 8)或較弱(Entry 5)都不利于反應(yīng)的發(fā)生;當(dāng)使用親核性較強(qiáng)的DABCO時(shí),反應(yīng)較為雜亂,幾乎無法分離得到目標(biāo)產(chǎn)物(Entry 9);最終確定了堿性適中的碳酸鉀作為反應(yīng)的最優(yōu)堿。最后,探索了溫度對(duì)于反應(yīng)的影響(Entry 11～12)。結(jié)果表明,當(dāng)降低溫度時(shí),反應(yīng)效率出現(xiàn)了較大程度的下降(Entry 11);而升高反應(yīng)溫度至50 ℃時(shí),TLC顯示反應(yīng)較為雜亂(Entry 12)。因此,確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件:使用二氯甲烷作溶劑,以碳酸鉀作為堿,于室溫下進(jìn)行反應(yīng)。

表1 氧雜[3+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)的優(yōu)化Table 1 Optimization of the oxa-[3+3] annulation

2.2 醌亞胺參與的氧雜[3+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)的底物擴(kuò)展

在優(yōu)化的條件下,對(duì)反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了研究(Scheme 2)。首先以含有不同取代基的醌亞胺為底物進(jìn)行反應(yīng),均能以中等的收率分離得到目標(biāo)化合物3a～3f,最高可達(dá)55%(3a)。隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,反應(yīng)對(duì)于烯丙基硫葉立德上的取代基也同樣具有較好的耐受性(3g～3h)。接下來,我們進(jìn)一步對(duì)醌及萘醌的底物兼容性進(jìn)行了考查,發(fā)現(xiàn)反應(yīng)同樣能夠順利的發(fā)生(43%～48%),得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物(3i～3l)。值得一提的是,當(dāng)以萘醌作為底物時(shí),這一氧雜[3+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)為氧雜菲衍生物的高效合成提供了一種綠色、高效的合成方法。

2.3 對(duì)氨基(羥基)苯酚參與的氧化串聯(lián)氧雜[3+3]環(huán)化反應(yīng)的條件篩選

為進(jìn)一步簡(jiǎn)化合成途徑、降低合成成本,進(jìn)一步探索了以對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)的氨基苯酚為底物,經(jīng)原位氧化串聯(lián)氧雜[3+3]環(huán)化反應(yīng)的“一鍋法”合成策略。通過對(duì)反應(yīng)溶劑(Entry 1～4),堿(Entry 5～10)以及氧化劑(Entry 11～13)的篩選,我們確定了該氧化串聯(lián)氧雜[3+3]環(huán)化反應(yīng)的最優(yōu)條件:使用二氯甲烷作為溶劑,以碳酸鉀作為堿,利用碘苯二乙酯對(duì)酚類化合物進(jìn)行原位氧化,進(jìn)而發(fā)生氧雜[3+3]環(huán)化反應(yīng)。

表2 3a“一鍋法”合成反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 2 Optimization of the “one-pot” synthesis condition of 3a

2.4 對(duì)氨基(羥基)酚參與的氧化串聯(lián)氧雜[3+3]環(huán)化反應(yīng)的底物擴(kuò)展

在“一鍋法”合成的優(yōu)化條件下,對(duì)反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了研究(表3)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,無論是以含有不同取代基的對(duì)氨基苯酚(Entry 1～6),還是以不同酯基取代的烯丙基锍鹽為底物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)(Entry 7～8),盡管收率相較于以醌亞胺為底物時(shí)均出現(xiàn)了不同程度的下降,但反應(yīng)均能順利的發(fā)生,得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物(3a～3h)。隨后,苯酚及萘酚底物兼容性的考查結(jié)果也進(jìn)一步論證了該方法的普適性(Entry 9～12)。

表3 “一鍋法”合成反應(yīng)的底物擴(kuò)展Table 3 Substrate scope of the “one-pot” synthesis

2.5 苯并吡喃衍生物的結(jié)構(gòu)確證

通過對(duì)產(chǎn)物3f進(jìn)行X射線單晶衍射實(shí)驗(yàn),確證了產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)(圖1)。其余化合物的分子結(jié)構(gòu)可通過類推得到。

圖1 化合物3f的單晶結(jié)構(gòu)(CCDC: 2092870)Figure 1 The crystal structure of compound 3f

2.6 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道[39],提出了該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理(Scheme 3)。首先,對(duì)甲苯磺酰氨基苯酚4a在碘苯二乙酯的作用下,被氧化成對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)的醌亞胺1a。同時(shí),巴豆酸乙酯衍生的锍鹽在堿的作用下消除得到烯丙基硫葉立德I,經(jīng)電荷轉(zhuǎn)移后得到中間體II。隨后,中間體II進(jìn)攻1a,經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移(PT)得到兩性離子中間體III。接下來,中間體III借助芳構(gòu)化的動(dòng)力完成烯醇互變得到酚氧負(fù)離子中間體IV,并再次通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移(PT)得到兩性離子中間體V。最后,中間體V通過分子內(nèi)SN2親核取代反應(yīng)脫去二甲基硫醚并得到目標(biāo)環(huán)化產(chǎn)物3a。

Scheme 3

在室溫下,以二氯甲烷作為溶劑,采用酯基烯丙基锍鹽作為起始原料,在碳酸鉀的作用下原位消除形成烯丙基硫葉立德,與醌亞胺類化合物經(jīng)氧雜[3+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng),以中等的收率合成了一系列苯并吡喃衍生物。隨后,借助“一鍋法”的合成策略,以對(duì)氨基(羥基)酚類化合物為底物,在碘苯二乙酯(PIDA)的作用下,經(jīng)原位氧化串聯(lián)氧雜[3+3]環(huán)化反應(yīng)同樣實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)骨架的構(gòu)建,進(jìn)一步簡(jiǎn)化了合成途徑、降低了合成成本。為后續(xù)此類苯并吡喃骨架的高效構(gòu)建提供了兩種綠色、高效的合成方法,相關(guān)深度研究仍在進(jìn)行中。