高艷蓉，唐文強(qiáng)*，劉 斌，仝紅娟

(1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安712046)

手性方酰胺作為一類結(jié)構(gòu)特殊的手性催化劑，具有優(yōu)良的氫鍵供體活性及剛性結(jié)構(gòu)，在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的重要作用得到了人們的重視[1-2]。鑒于手性方酰胺催化劑在不對(duì)稱催化反應(yīng)中優(yōu)異的催化活性及立體選擇性，目前，手性方酰胺被廣泛應(yīng)用于各種不對(duì)稱催化體系中，如硝基烯與查爾酮的不對(duì)稱加成反應(yīng)體系[3]、硝基烯與異丁醛的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)體系[4]、不對(duì)稱Mannich反應(yīng)體系[5]、氮雜二烯與氮內(nèi)酯的[4+2]環(huán)化反應(yīng)體系[6]、Michael/Aldol串聯(lián)反應(yīng)[7]等，越來越多的基于手性方酰胺催化的體系被開發(fā)出來。金剛烷是一種具有高度對(duì)稱結(jié)構(gòu)的籠狀化合物，其骨架是由3個(gè)具有椅式構(gòu)像特征的環(huán)己烷構(gòu)成的環(huán)狀四面體，類似于金剛石的一個(gè)晶格單元[8]。金剛烷以其獨(dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)得到了廣泛的應(yīng)用，尤其是在不對(duì)稱催化領(lǐng)域，大位阻金剛烷基可以起到較好的空間位阻作用，從而誘導(dǎo)反應(yīng)物在空間上以某種特定的方向發(fā)生反應(yīng)，得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物[9-12]。

為了開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的手性方酰胺催化劑，作者以方酸二乙酯(Ⅱ)為原料，經(jīng)兩步氨解反應(yīng)，分別引入大位阻的金剛烷基團(tuán)和手性基團(tuán)，得到兩種金剛烷-手性方酰胺催化劑(Ⅰa和Ⅰb，合成路線見圖1)，為手性方酰胺催化劑在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用提供支持。

圖1 金剛烷-手性方酰胺催化劑的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

方酸二乙酯(Ⅱ)、金剛烷胺(Ⅲ)、9-氨基-(9-脫氧)表辛可寧三鹽酸鹽(Ⅴa)、(1R,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇(Ⅴb)，泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；其它試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振波譜儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，德國Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀(ESI源)，美國Waters公司；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 金剛烷-方酰胺單乙酯(Ⅳ)的合成

將方酸二乙酯(Ⅱ)3.4 g(20.0 mmol)加入到無水乙醇(30 mL)中，攪拌均勻后加入金剛烷胺(Ⅲ)3.0 g(22.0 mmol)，室溫反應(yīng)8 h，析出大量固體，減壓抽濾，得到3.6 g淡黃色固體中間體Ⅳ，收率68.0%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:6.06(brs,1H),4.91～4.77(m,2H),2.20～2.11(m,3H),1.98～1.90(m,5H),1.73～1.65(m,5H),1.48(t,J=7.0 Hz,3H)；ESI-MS，m/z：262.2[M+H]+。

1.2.2 金剛烷-手性方酰胺(Ⅰ)的合成

將中間體Ⅳ1.3 g(5.0 mmol)、三乙胺1.5 g(15.0 mmol)分別加入二氯甲烷(80 mL)中，攪拌均勻后，加入手性胺(Ⅴ)(6.0 mmol)，室溫反應(yīng)12 h，析出大量固體，減壓抽濾，得到金剛烷-手性方酰胺(Ⅰ)。

金剛烷-手性方酰胺(Ⅰa)：白色固體，收率68.2%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)，δ：8.97(d,J=4.5 Hz,1H),8.43(d,J=8.4 Hz,1H),8.14(d,J=8.8 Hz,1H),8.08(d,J=8.3 Hz,1H),7.80(t,J=7.2 Hz,1H),7.71(t,J=7.5 Hz,1H),7.66(d,J=4.4 Hz,1H),7.61(s,1H),6.12(s,1H),5.87～5.78(m,1H),5.21～5.17(m,1H),5.10～5.08(m,1H),3.22～3.10(m,1H),2.95～2.77(m,3H),2.24～2.22(m,1H),2.05～2.00(m,3H),1.91～1.86(m,5H),1.63～1.55(m,6H),1.24(t,J=7.2 Hz,2H),1.18(t,J=7.1 Hz,1H),1.07～0.96(m,1H),0.87～0.81(m,1H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d6)，δ：167.36,150.66,147.96,140.57,127.10,122.96,114.75,109.47,80.64,80.19,59.17,52.14,48.64,42.25,35.16,28.54,27.19,25.07；ESI-MS，m/z：509.4[M+H]+。

金剛烷-手性方酰胺(Ⅰb)：白色固體，收率65.8%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)，δ：8.01～7.98(m,1H),7.32～7.14(m,3H),5.46～5.42(m,1H),5.34(s,1H),4.51(s,1H),3.40～3.35(m,4H),3.11～3.06(m,1H),2.88～2.84(m,1H),2.13～2.06(m,2H),2.02～1.91(m,4H),1.25～1.22(m,5H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d6)，δ：168.27,167.82,141.72,140.51,127.83,126.59,125.02,124.29,72.49,62.61,60.93,52.04,42.62,35.34,28.90；ESI-MS，m/z：365.3[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對(duì)金剛烷-方酰胺單乙酯(Ⅳ)收率的影響

方酸二乙酯(Ⅱ)與金剛烷胺(Ⅲ)發(fā)生氨解反應(yīng)合成中間體Ⅳ，考察物料比n(Ⅲ)∶n(Ⅱ)對(duì)中間體Ⅳ收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對(duì)中間體Ⅳ收率的影響

考慮到原料成本，為了盡可能將化合物Ⅱ反應(yīng)完全，選擇化合物Ⅲ過量。由表1可知，當(dāng)n(Ⅲ)∶n(Ⅱ)=1.0∶1時(shí)，中間體Ⅳ收率為61.4%；增加化合物Ⅲ的用量為n(Ⅲ)∶n(Ⅱ)=1.1∶1，中間體Ⅳ收率達(dá)到68.0%；繼續(xù)增加化合物Ⅲ的用量，中間體Ⅳ收率反而降低。主要是因?yàn)?，化合物Ⅲ過量較多，則化合物Ⅱ結(jié)構(gòu)中兩個(gè)酯基均會(huì)發(fā)生氨解反應(yīng)，生成雙氨解反應(yīng)副產(chǎn)物；TLC監(jiān)測(cè)也顯示副產(chǎn)物點(diǎn)明顯。因此，選擇適宜的物料比n(Ⅲ)∶n(Ⅱ)=1.1∶1。

2.2 金剛烷-手性方酰胺(Ⅰ)的合成條件優(yōu)化

以Ⅰa的合成作為模型反應(yīng)，考察反應(yīng)溶劑、物料比n(Ⅴ)∶n(Ⅳ)、反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見表 2。

由表2可知，固定物料比n(Ⅴ)∶n(Ⅳ)=1.0∶1、反應(yīng)時(shí)間為12 h，考察4種反應(yīng)溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷)對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，發(fā)現(xiàn)：該氨解反應(yīng)在4種溶劑中均可進(jìn)行，其中，在二氯甲烷中Ⅰa收率最高，為57.1%；在其它3種溶劑中收率較低。因此，選擇反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。固定反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、反應(yīng)時(shí)間為12 h，考察n(Ⅴ)∶n(Ⅳ)對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，發(fā)現(xiàn)：n(Ⅴ)∶n(Ⅳ)=1.2∶1時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰa收率最高，為68.2%；繼續(xù)增大n(Ⅴ)∶n(Ⅳ)=1.3∶1時(shí)，Ⅰa收率并沒有明顯提高。因此，選擇n(Ⅴ)∶n(Ⅳ)=1.2∶1。固定反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、n(Ⅴ)∶n(Ⅳ)=1.2∶1，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，發(fā)現(xiàn)：縮短反應(yīng)時(shí)間為10 h時(shí)，Ⅰa收率明顯降低；而延長反應(yīng)時(shí)間為14 h時(shí)，Ⅰa收率沒有明顯變化。因此，確定適宜反應(yīng)時(shí)間為12 h。

表2 反應(yīng)條件對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

2.3 中間體及目標(biāo)化合物的1HNMR分析(圖2、圖3)

圖2 中間體Ⅳ的核磁共振氫譜

由圖2可知：δ6.06處的寬峰，歸屬為-NH-信號(hào)峰；δ4.91～4.77處的多重峰，歸屬為乙氧基上的亞甲基；δ2.20～2.11處的多重峰、δ1.98～1.90處的多重峰、δ1.73～1.65處的多重峰，均為金剛烷結(jié)構(gòu)的亞甲基及次甲基；δ1.48處的三重峰，歸屬為乙氧基上的甲基。結(jié)合質(zhì)譜結(jié)果，確定中間體Ⅳ結(jié)構(gòu)正確。

由圖3a可知：對(duì)照?qǐng)D2，發(fā)現(xiàn)乙氧基信號(hào)峰消失，同時(shí)金雞納堿結(jié)構(gòu)中的烯烴(δ5.87～5.78、δ5.21～5.17、δ5.10～5.08處的多重峰)及芳香烴信號(hào)峰出現(xiàn)，說明目標(biāo)化合物Ⅰa形成。由圖3b可知：對(duì)照?qǐng)D2，發(fā)現(xiàn)乙氧基信號(hào)峰消失，同時(shí)茚醇結(jié)構(gòu)中的芳香烴(δ8.01～7.98、δ7.32～7.14處的多重峰)信號(hào)峰出現(xiàn)，說明目標(biāo)化合物Ⅰb形成。結(jié)合13CNMR和質(zhì)譜分析,確定目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)正確。

圖3 目標(biāo)化合物Ⅰa(a)和Ⅰb(b)的核磁共振氫譜

3 結(jié)論

以方酸二乙酯(Ⅱ)和金剛烷胺(Ⅲ)為原料，經(jīng)氨解反應(yīng)得到金剛烷-方酰胺單乙酯中間體(Ⅳ)，再分別與9-氨基-(9-脫氧)表辛可寧三鹽酸鹽(Ⅴa)和(1R,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇(Ⅴb)發(fā)生氨解反應(yīng)得到兩種金剛烷-手性方酰胺衍生物Ⅰa和Ⅰb，中間體及目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、13CNMR和MS表征。分別對(duì)兩步反應(yīng)的主要影響因素進(jìn)行討論，確定合成金剛烷-方酰胺單乙酯(Ⅳ)的最佳物料比n(Ⅲ)∶n(Ⅱ)=1.1∶1；合成目標(biāo)化合物Ⅰ的最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、物料比n(Ⅴ)∶n(Ⅳ)=1.2∶1、反應(yīng)時(shí)間12 h。該研究提供了兩種結(jié)構(gòu)新穎的手性方酰胺催化劑，可用于各種不對(duì)稱催化體系的篩選，具有一定的應(yīng)用價(jià)值，有望在不對(duì)稱催化反應(yīng)中取得較高的對(duì)映選擇性和收率。