顏世強(qiáng)，郭 偉，何淑旺，曹煥英，解春文，王楚堯

（山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，山東 威海 264300）

依帕司他（epalrestat，1），化學(xué)名5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-2-硫代-2, 4-噻唑二酮-3-乙酸，是由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，并于1992年1月21日首次在日本上市。依帕司他是一種可逆性的醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于與糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多元醇通路。多元醇通路的激活被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥的主要成因之一，過(guò)多的葡萄糖被醛糖還原酶轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖，使二者大量沉積于周圍神經(jīng)，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變。醛糖還原酶抑制劑通過(guò)抑制醛糖還原酶活性，減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)沉積，從而有效改善糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變。作為目前市場(chǎng)上唯一有效的腦滲透性醛糖還原酶抑制劑，依帕司他用于治療糖尿病并發(fā)癥，如神經(jīng)病變、角膜上皮病變、視網(wǎng)膜病變和微血管病變等[1-5]。

目前，合成依帕司他主要由 3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛進(jìn)行縮合反應(yīng)而制得：（1）以冰醋酸為反應(yīng)溶劑，醋酸鈉為催化劑，3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛發(fā)生縮合反應(yīng)合成依帕司他[6-8]。該合成方法使用冰醋酸為反應(yīng)溶劑，冰醋酸具有刺激性和強(qiáng)腐蝕性，工業(yè)上大量使用冰醋酸非常不便且易引發(fā)安全事故；另外，大量冰醋酸導(dǎo)致危廢處理難度增加，不利于環(huán)保。此法在安全性和環(huán)保方面均有較大隱患，不適宜工業(yè)化放大生產(chǎn)。（2）以乙醇或異丙醇為反應(yīng)溶劑，采用氨水作為催化劑、3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛發(fā)生縮合反應(yīng)合成依帕司他[9-10]。此法雖避免了使用強(qiáng)腐蝕性溶劑冰醋酸，但催化劑氨水的用量很大，因此也存在大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的環(huán)保問(wèn)題。（3）以甲醇為反應(yīng)溶劑，采用三乙胺作為催化劑、3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛加熱反應(yīng)生成依帕司他三乙胺鹽；依帕司他三乙胺鹽再用鹽酸酸化制備得到依帕司他粗品；最后依帕司他粗品采用羥基丙酮—純化水—枸櫞酸體系重結(jié)晶，得依帕司他原料藥[11]。此生產(chǎn)工藝由3道生產(chǎn)工序組成，且最后的重結(jié)晶工序采用的結(jié)晶體系較復(fù)雜，不利于結(jié)晶溶劑的回收再利用。

本研究在上述文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)前期大量試驗(yàn)探索，進(jìn)一步優(yōu)化依帕司他工藝（見(jiàn)圖1）。重點(diǎn)考察了縮合反應(yīng)堿性催化劑、反應(yīng)溶劑和精制溶劑等條件對(duì)合成工藝的影響。與文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝比較，優(yōu)化后的制備工藝采用純化水為反應(yīng)溶劑，安全環(huán)保，符合當(dāng)前綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展理念；優(yōu)化后的制備工藝縮短了生產(chǎn)工序，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 依帕司他的合成路線

1 材料

1.1 儀器

Inova-600超導(dǎo)核磁共振波譜儀（美國(guó)Varian，內(nèi)標(biāo)TMS）；MP490熔點(diǎn)儀（中國(guó)海能儀器）；Agilent 1260高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent）；Agilent 6460串聯(lián)液質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國(guó)Agilent）。

1.2 藥品與試劑

3-羧甲基繞丹寧（滄州那瑞化學(xué)科技有限公司，純度99 %）；α-甲基肉桂醛（應(yīng)城武瀚有機(jī)材料有限公司，純度98 %）；3-二甲氨基丙胺（阿達(dá)瑪斯試劑，純度99 %）；聚乙二醇400（國(guó)藥試劑，化學(xué)純，PEG400）；濃鹽酸（南京化學(xué)試劑，優(yōu)級(jí)純）；其余試劑均為分析純。

2 方法

2.1 依帕司他粗品的合成

將320 ml純化水和80 ml聚乙二醇400混合后，于室溫?cái)嚢钘l件下加入3-羧甲基繞丹寧（15.3 g，80 mmol）和α-甲基肉桂醛（14.0 g，96 mmol），攪拌均勻后滴加3-二甲氨基丙胺（DMAPA）（8.0 ml，64 mmol）。滴加完畢，升溫至60 ℃后保溫?cái)嚢? h。關(guān)閉加熱自然冷卻、在關(guān)閉加熱的同時(shí)滴加濃鹽酸20 ml，自然冷卻至室溫后過(guò)濾，將得到的濾餅用100 ml純化水淋洗，40 ℃真空干燥2 h，得依帕司他粗品黃色固體（24.5 g，96 %）。

2.2 依帕司他精制

將依帕司他粗品（16.0 g，50 mmol）與100 ml甲醇混合，60 ℃保溫?cái)嚢? h，自然冷卻至室溫后，過(guò)濾，將濾餅用20 ml甲醇淋洗，40 ℃真空干燥2 h，得依帕司他（13.9 g，87 %）。純度為99.87 %（HPLC面積歸一化法）。mp；222.9～ 224.8 ℃；MS（m/z）：320.1 [M+H]+；1H NMR（600 MHz, CDCl3） δ 13.46（br, 1H），7.63（s,1H），7.49～7.38（m, 6H），4.73（s, 2H），2.23（s, 3H）；13C NMR（150 MHz, CDCl3） δ 193.25，170.04，167.35，144.23，140.10，136.04，133.34，129.59，128.66，128.57，121.31，45.11，16.19。

3 結(jié)果與討論

3.1 堿性催化劑的篩選

本研究對(duì)3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛經(jīng)縮合反應(yīng)合成依帕司他所需的堿性催化劑進(jìn)行系統(tǒng)研究：選用文獻(xiàn)報(bào)道的異丙醇作為反應(yīng)溶劑，篩選有機(jī)堿性催化劑20種，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 縮合反應(yīng)堿性催化劑篩選

由表1可見(jiàn)，堿性催化劑二甲基乙二胺、2-二甲氨基乙胺和3-二甲氨基丙胺的催化效果最好，其粗品收率均在90 %以上。在綜合考慮催化劑價(jià)格、催化劑安全性、三廢處理難易程度以及后續(xù)產(chǎn)品精制等多方面因素基礎(chǔ)上，最終選擇價(jià)廉易得的大宗化工原料3-二甲氨基丙胺作為縮合反應(yīng)的催化劑以替代現(xiàn)有文獻(xiàn)中使用的三乙胺、氨水或醋酸鈉。

3.2 反應(yīng)溶劑的考察

在選定縮合反應(yīng)所采用的堿性催化劑后，本研究對(duì)縮合反應(yīng)所采用的反應(yīng)溶劑進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 縮合反應(yīng)溶劑考察

由表2可見(jiàn)，選用3-二甲氨基丙胺作為縮合反應(yīng)的催化劑，文獻(xiàn)報(bào)道的乙醇或異丙醇作為反應(yīng)溶劑可很好地實(shí)現(xiàn)制備依帕司他?？上驳氖?，采用純化水作為反應(yīng)溶劑，聚乙二醇作為相轉(zhuǎn)移催化劑同樣可實(shí)現(xiàn)合成依帕司他。在綜合考慮環(huán)保要求、生產(chǎn)安全和后續(xù)產(chǎn)品精制等多方面因素基礎(chǔ)上，最終選擇H2O : PEG400= 8 : 2作為反應(yīng)的溶劑體系。

3.3 對(duì)依帕司他合成工藝的主要改進(jìn)

3.3.1 采用價(jià)廉易得的大宗化工原料3-二甲氨基丙胺作為縮合反應(yīng)的催化劑以替代現(xiàn)有文獻(xiàn)中使用的三乙胺、氨水或醋酸鈉。改進(jìn)后的合成工藝不僅可降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時(shí)間，且大大提高反應(yīng)收率并提升粗品的產(chǎn)品質(zhì)量。

3.3.2 采用純化水為反應(yīng)溶劑，PEG400作為相轉(zhuǎn)移催化劑，安全環(huán)保。二者均為工業(yè)生產(chǎn)中國(guó)家大力提倡的綠色環(huán)保溶劑，溶劑的升級(jí)替代不僅符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展的大勢(shì)，且契合當(dāng)前國(guó)家大力提倡的綠色發(fā)展理念。

3.3.3 依帕司他粗品的精制采用甲醇為溶劑以替代現(xiàn)有專利中使用的羥基丙酮-純化水-枸櫞酸精制體系。單一溶劑的使用，利于回收再利用。