李丹，譚小紅，郭菲，劉正，蘇湖梅

湖南省株洲市三三一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南株洲 412002

對于2 型糖尿病患者而言， 糖尿病大血管病變是導(dǎo)致患者殘疾的重要因素之一，而糖尿病大血管病變的發(fā)病機(jī)理主要是因?yàn)榘l(fā)生動脈粥樣硬化[1-2]。血管壁頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）增厚可作為預(yù)測心血管事件的發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)[3]。通常檢測血清可溶性細(xì)胞間粘附分子-1 （soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1） 水平反映細(xì)胞間粘附因子（ICAM-1）的表達(dá)水平[4-5]。sICAM-1 的異常表達(dá)與血糖控制程度密切相關(guān)[6]。 泌乳素（prolactin，PRL）不僅能促進(jìn)乳腺增生及泌乳作用，對免疫調(diào)節(jié)功能以及糖代謝也具有重要作用[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平直接通過下丘腦TRH 的分泌最終調(diào)節(jié)PRL 的分泌，與T2DM 的發(fā)生有關(guān)[8]。 但PRL 和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥存在聯(lián)系的相關(guān)研究十分少， 所以該次研究通過選取該院2018 年10 月—2019 年10 月收治的糖尿病患者112 例作為研究對象，檢測T2DM患者血清sICAM-1、PRL 水平， 探討二者與頸動脈IMT 水平的關(guān)系，以研究血清sICAM-1、PRL 對T2DM患者并發(fā)動脈粥樣硬化的影響。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取112 例2 型糖尿病患者展開分析研究，將并發(fā)頸動脈粥樣硬化的60 例患者作為CA 組，男34例，女26 例；平均年齡（60.67±6.98）歲；平均病程（6.31±3.97）年。 52 例未合并頸動脈粥樣硬化的糖尿病患者作為對照組， 男28 例， 女24 例； 平均年齡（60.23±6.07）歲；平均病程（5.87±3.51）年。 兩組研究對象的年齡、性別、糖尿病病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有T2DM 患者符合WHO1999 年提出的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)；CA 組患者均有頸動脈粥樣硬化斑塊 （頸動脈IMT＞1.0 mm 認(rèn)為頸動脈內(nèi)膜中層增厚；當(dāng)患者頸動脈血管壁頸動脈內(nèi)膜中層厚度超過1.2 mm，同時存在局限性隆起的情況， 則可判定為存在動脈粥樣硬化斑塊）； 該次研究選取研究對象均簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染及乳酸性酸中毒、酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥患者；3 個月內(nèi)出現(xiàn)應(yīng)激狀況，如骨折、手術(shù)、急性心腦血管事件等患者；伴發(fā)惡性腫瘤者；伴有嚴(yán)重肝腎功能不全者；伴有內(nèi)分泌疾病，如腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺等。同時該次研究對象均通過該院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)認(rèn)可。

1.2 方法

1.2.1 試劑與儀器 sICAM-1 ELISA 試劑盒 （貨號：70 -EK189 -96）、PRL ELISA 試 劑 盒 （ 貨 號：SCA846Hu02）、彩色超聲儀（SONOS 5500）。

1.2.2 樣本的采集與保存 所選研究對象在禁食10～14 h 以后， 在第2 天清晨抽取靜脈空腹血5 mL， 以3 000 r/min 的速度離心處理10 min，取上清液，將其置于-80℃的冰箱中進(jìn)行保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sICAM-1、PRL 水平 采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清sICAM-1、PRL 水平， 試劑盒購自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司及南京賽鴻瑞生物科技有限公司， 實(shí)驗(yàn)操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.4 相關(guān)生化指標(biāo)的測定 所選研究對象在禁食10～14 h 以后，在第2 天清晨抽取靜脈空腹血，對血糖、血脂等各項(xiàng)指標(biāo)予以檢測，其中血糖評價指標(biāo)包括空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），血脂指標(biāo)包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDLC），并測定空腹胰島素（FINS）。 采用葡萄糖氧化酶法測定血糖水平，選用羅氏E170 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定FINS 水平，應(yīng)用血紅蛋白分析儀對HbA1c予以測定。血脂各項(xiàng)指標(biāo)采用日本日立公司7180 型全自動生化儀進(jìn)行測定。

1.2.5 頸動脈內(nèi)膜中層厚度測定 采用彩色超聲儀SONOS 5500，7.0～11.0 Hz 探頭，軸分辨率為0.1 mm。受試者取仰臥位，放松，頸部側(cè)伸45°，頭部偏向檢查區(qū)對側(cè)，充分暴露其頸部，先從鎖骨內(nèi)側(cè)橫向檢測頸部總動脈膨大近端1 cm 處IMT，此后順著行走方向移動探頭頭部，分別從前、側(cè)、后3 個方向?qū)﹄p側(cè)頸動脈 （common carotid artery，CCA）、 頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA） 及頸動脈分叉（carotid bifurcation，CB）予以觀察，分別觀察橫軸和縱軸的二維圖像。 與此同時，對最厚部位和距次近心1 cm 的位置2 點(diǎn)予以測定， 觀察值選擇左側(cè)和右側(cè)共計(jì)4個點(diǎn)的平均值。 凍結(jié)頸動脈竇以下1 cm 處，即沒有斑塊部位的圖像，一共進(jìn)行5 次測量，左右測量一共10 次，取平均值，對頸總動脈IMT 予以評價。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，組間比較進(jìn)行t檢驗(yàn)，組間有差異時進(jìn)一步采用SNK-q 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，Pearson法分析血清sICAM-1、PRL 水平與IMT 的相關(guān)性，采用多元線性回歸法分析影響患者IMT 水平的因素，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及相關(guān)生化指標(biāo)比較

CA 組與對照組患者DBP、HDL-C 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）， 相較于對照組患者，CA 組患者SBP、BMI、TG、TC、LDL-C、HbA1c、FPG、FINS 水平顯著較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者一般資料及相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者一般資料及相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo) 對照組（n=52） CA 組（n=60） t 值 P 值BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbA1c（%）FPG（mmol/L）FINS（μmol/L）24.38±3.84 131.41±13.17 81.94±10.94 1.93±0.92 5.17±0.87 1.04±0.22 3.58±0.94 7.28±0.76 8.23±2.07 72.47±19.20 25.92±4.01 142.62±15.85 85.77±12.39 2.49±1.36 6.25±0.91 1.01±0.23 4.07±1.19 7.73±0.94 9.48±3.09 82.95±20.58 2.067 4.034 1.722 2.512 6.393 0.702 2.392 2.758 2.475 2.772 0.041＜0.001 0.088 0.013＜0.001 0.484 0.018 0.007 0.015 0.007

2.2 兩組血清sICAM-1、PRL 水平及頸動脈IMT 比較

CA 組患者血清sICAM-1、PRL 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對照組相比，CA 組患者IMT 顯著增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者血清sICAM-1、PRL 水平及頸動脈IMT 水平比較（±s）

表2 兩組患者血清sICAM-1、PRL 水平及頸動脈IMT 水平比較（±s）

組別 sICAM-1（μg/L） PRL（μg/L） IMT（mm）對照組（n=52）CA 組（n=60）t 值P 值248.86±57.28 315.70±88.91 4.431＜0.001 18.62±6.33 31.23±8.94 8.491＜0.001 0.81±0.13 1.33±0.18 17.284＜0.001

2.3 血清sICAM-1、PRL 水平及相關(guān)因素與頸動脈IMT 水平相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示， 患者IMT 與BMI、SBP、TG、TC、LDL-C、HbA1c、FINS、sICAM-1、PRL 呈正相關(guān)（P＜0.05），與DBP、HDL-C、FPG 無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。 見表3。

表3 CA 組IMT 與各因素的相關(guān)性分析

2.4 多元線性逐步回歸分析

以IMT 為因變量，以BMI、SBP、TG、TC、LDL-C、HbA1c、FPG、FINS、sICAM-1、PRL 為自變量，展開多元線性逐步回歸分析， 結(jié)果顯示sICAM-1、PRL、LDL-C、TG、HbA1c 是T2DM 患者頸動脈IMT 的影響因素（P＜0.05）。 見表4。

表4 T2DM 合并頸動脈粥樣硬化的多元線性逐步回歸分析

3 討論

T2DM 是一種以胰島素抵抗為主要特征的內(nèi)分泌代謝性疾病，近年來我國人口老齡化加速、生活方式轉(zhuǎn)變，T2DM 發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人民生命健康。隨著胰島素在臨床中的廣泛應(yīng)用，糖尿病病死率得到控制，急性并發(fā)癥明顯減少，但慢性并發(fā)癥仍無法避免，成為了心血管事件發(fā)生的主要因素，大血管病變能夠?qū)е禄颊卟∷里L(fēng)險顯著增加[9]。對于2 型糖尿病患者而言，并發(fā)大血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，動脈病變受累以內(nèi)膜開始，繼而因脂質(zhì)積聚、血栓形成，最終導(dǎo)致動脈中層的蛻變和鈣化，誘發(fā)出現(xiàn)動脈壁增厚變硬和血管腔狹窄， 進(jìn)一步引發(fā)冠心病、腦梗死等嚴(yán)重心腦血管疾病[10]。 IMT 作為觀察早期動脈粥樣硬化進(jìn)展的指標(biāo)具有重要意義，將IMT 作為全身動脈粥樣硬化病變的一個征兆性指標(biāo)，通過分析IMT 及相關(guān)因素，可反映出患者病變程度及范圍，積極對IMT 相關(guān)因素進(jìn)行控制，可有效預(yù)防T2DM 患者大血管病變的發(fā)生發(fā)展[11]。

ICAM-1 屬于跨膜單鏈糖蛋白之一， 具體可在多個細(xì)胞中表達(dá)，比如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等，屬于重要細(xì)胞表面粘附分子之一，能夠結(jié)合多種細(xì)胞表面成分，介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附，在很多生理病理過程中均有參與[12-13]。 有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者血清sICAM-1 水平與正常人相比明顯升高， 另有研究表明，T2DM 患者血清sICAM-1 水平與內(nèi)皮功能損傷明顯呈正相關(guān)[14]。而sICAM-1 與動脈粥樣硬化的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)， 動脈粥樣硬化及冠心病患者血清sICAM-1 水平高表達(dá)[15]。因此sICAM-1 與糖尿病及動脈粥樣硬化具有一定相關(guān)性， 但T2DM 患者血清sICAM-1 水平與IMT 的關(guān)系研究較少。該研究結(jié)果顯示，CA 組患者血清sICAM-1 水平顯著高于對照組，提示血清sICAM-1 水平升高與T2DM 患者動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。

PRL 是一種由垂體分泌的多肽類激素， 能夠參與免疫調(diào)節(jié)及糖代謝過程，糖尿病患者病程長、血糖控制不理想且伴有慢性并發(fā)癥的患者易出現(xiàn)高PRL血癥[16]。 PRL 在T2DM 患者及糖調(diào)節(jié)受損患者血清中顯著降低，提示生理水平下PRL 水平與代謝異常的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[17]。 有動物實(shí)驗(yàn)表明，PRL 干預(yù)能減輕小鼠的血清游離脂肪酸水平， 高脂飲食大鼠經(jīng)PRL 治療后脂肪細(xì)胞體積縮小，證明PRL 對代謝具有保護(hù)作用[18]。 但另有研究顯示，垂體泌乳素瘤患者會出現(xiàn)糖脂代謝紊亂， 可能與生理狀態(tài)與病理狀態(tài)下PRL 水平升高對代謝發(fā)揮的作用不同有關(guān)[19]。 該研究結(jié)果顯示，CA 組患者血清PRL 水平顯著高于對照組（P＜0.05），提示血清PRL 高表達(dá)與T2DM 患者動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，PRL 高表達(dá)與T2DM患者機(jī)體代謝異常有關(guān)， 通過參與患者血糖血脂代謝過程進(jìn)而影響患者頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。CA 組患者BMI、SBP 顯著高于對照組，TG、TC、LDLC、HbA1c、FPG、FINS 水平與對照組相比均明顯升高（P＜0.05），且相關(guān)性分析結(jié)果顯示，頸動脈IMT 與患者BMI、SBP、TG、TC、LDL-C、HbA1c、FINS、sICAM-1、PRL 呈正相關(guān)， 提示CA 組患者相關(guān)生化指標(biāo)較高， 可能是T2DM 合并動脈粥樣硬化的發(fā)生與患者機(jī)體內(nèi)糖代謝、胰島素敏感性、氧化應(yīng)激等多種因素共同作用所致。 對各類因素的影響效果予以明確后發(fā)現(xiàn)， 血清sICAM-1、PRL 及LDL-C、TG、HbA1c 是影響T2DM 患者頸動脈IMT 的主要因素，提示上述因素是影響T2DM 患者合并動脈粥樣硬化的主要獨(dú)立因素。

綜上所述，T2DM 伴發(fā)動脈粥樣硬化患者血清sICAM-1、PRL 水平呈高表達(dá)，且與頸動脈IMT 呈正相關(guān)，臨床中應(yīng)對T2DM 患者血清sICAM-1、PRL 水平進(jìn)行監(jiān)測，可對患者血管病變進(jìn)行預(yù)測，以便及早干預(yù)病變過程。該研究仍存在不足之處，如研究樣本量較小，代表性不足，且對兩因子分子層的作用機(jī)理并未闡明，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深層的研究。