王焱浩，張學(xué)艷，苑聰聰，田曉甲，劉 嫚，劉福興

急性腦梗死是由于腦血供突然中斷引起的腦組織壞死，是中老年人的多發(fā)病，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅中老年人健康[1]。靜脈溶栓快捷、簡易方便、用時短且創(chuàng)傷小，對急性腦梗死病人及時進(jìn)行靜脈溶栓治療對腦血流灌注的恢復(fù)有重要意義[2]。然而靜脈溶栓也存在著一定的風(fēng)險(xiǎn)，其可能造成病人出現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化，進(jìn)而加重腦組織壞死[3]。了解與急性腦梗死靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的有關(guān)因素十分重要。胱抑素C(cystatin C，CysC)屬于血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族，與心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)脫甲基后的衍生物，是一種含硫的非必需氨基酸，血清Hcy升高會增加腦血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前，多項(xiàng)研究表明，血清CysC、Hcy水平與急性腦梗死病人發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)[6-7]，然而其在急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化中的作用報(bào)道較少。本研究檢測急性腦梗死靜脈溶栓病人血清CysC、Hcy水平，分析血清CysC、Hcy水平與急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系，為急性腦梗死病人靜脈溶栓治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2020年5月在我院就診并行靜脈溶栓治療的164例急性腦梗死病人為研究對象，其中男91例，女73例，年齡47～78(65.48±6.19)歲。出血轉(zhuǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死后首次頭顱CT未發(fā)現(xiàn)出血，復(fù)查頭顱CT或磁共振成像(MRI)時發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血[8]。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②經(jīng)CT、MRI確診為急性腦梗死病人；③在本院進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓治療；④為首次發(fā)病，并于發(fā)病后4.5 h內(nèi)到醫(yī)院就診。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①凝血功能異常；②顱內(nèi)出血、癲癇等神經(jīng)性系統(tǒng)疾病；③患有自身免疫性疾?。虎芨文I功能不全；⑤合并惡性腫瘤；⑥近3個月內(nèi)服用過免疫抑制劑等影響血清CysC、Hcy代謝的藥物。

1.4 方法

1.4.1 神經(jīng)功能缺損程度評價(jià) 由2名資深神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評價(jià)病人神經(jīng)功能缺損程度。

1.4.2 血清CysC、Hcy檢測 病人入院當(dāng)日抽取肘部靜脈血3 mL于離心管中，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，轉(zhuǎn)移上清到新離心管中，及時送檢。采用全自動生化分析儀檢測病人血清CysC、Hcy水平，CysC采用免疫透射比濁法，Hcy采用循環(huán)酶法。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 根據(jù)靜脈溶栓后24 h是否發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化分為出血組(36例)與未出血組(128例)。兩組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與未出血組比較，出血組年齡、性別、收縮壓、舒張壓、發(fā)病至就診時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，NIHSS評分明顯升高(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組靜脈溶栓前血清CysC、Hcy水平比較 與未出血組比較，出血組血清CysC、Hcy水平均明顯升高(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組靜脈溶栓前血清CysC、Hcy水平比較(±s)

2.3 急性腦梗死病人血清CysC與Hcy水平的相關(guān)性 急性腦梗死病人血清CysC與Hcy水平呈正相關(guān)(r=0.598，P<0.05)。詳見圖1。

2.4 急性腦梗死病人血清CysC、Hcy水平與NIHSS評分的相關(guān)性 急性腦梗死病人血清CysC、Hcy水平與NIHSS評分呈正相關(guān)(r=0.629，P<0.05；r=0.666，P<0.05)。詳見圖2、圖3。

圖2 急性腦梗死病人血清CysC水平與NIHSS評分的相關(guān)性

2.5 Logistic回歸分析急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素 將急性腦梗死病人溶栓后是否發(fā)生出血作為因變量，以病人NIHSS評分、血清CysC、Hcy水平作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NIHSS評分及血清CysC、Hcy水平是急性腦梗死病人溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。詳見表3。

表3 急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素分析

2.6 血清CysC、Hcy水平對急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清CysC、Hcy診斷急性腦梗死靜脈溶栓后出血的曲線下面積(AUC)分別為0.832，0.813，敏感度分別為69.4%、72.2%，特異度分別為84.4%、81.3%，最佳截?cái)嘀捣謩e為1.33 mg/L、13.99 μmol/L。詳見表4、圖4。

表4 血清CysC、Hcy水平對急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的診斷價(jià)值

圖4 血清CysC、Hcy水平對急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化診斷價(jià)值的ROC曲線

3 討 論

出血轉(zhuǎn)化是靜脈溶栓最常見的并發(fā)癥之一，影響溶栓治療的有效性，是急性腦梗死靜脈溶栓病人死亡的主要原因。NIHSS評分越高，表示急性腦梗死病人腦梗死面積越大，腦梗死面積越大，主干基膜受損越嚴(yán)重，而靜脈溶栓治療時，主干血管再通導(dǎo)致大量血液滲透到受損基膜中，從而促進(jìn)血腫的形成[10]，進(jìn)一步引起腦損傷的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，出血組病人NIHSS評分明顯高于未出血組，且是靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，與劉勇林等[11]研究結(jié)果一致，提示NIHSS評分可能是判斷急性腦梗死病人能否進(jìn)行溶栓的因素之一。

CysC在幾乎所有有核細(xì)胞中均存在表達(dá)，其可以通過抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受水解，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。CysC水平與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)，趙曼等[12]研究表明，急性腦梗死病人血清CysC水平明顯高于健康者，且與腦梗死的發(fā)生有關(guān)。毛少明等[7]研究表明，CysC水平與急性腦梗死病人腦梗死面積有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死靜脈溶栓后出血病人CysC水平明顯高于未發(fā)生出血急性腦梗死病人，且CysC水平與病人NIHSS評分有關(guān)，提示CysC水平可能與急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化有一定的關(guān)系，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。Yang等[13]研究表明，急性腦梗死病人CysC水平明顯高于健康人，且Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CysC是急性腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清CysC診斷急性腦梗死靜脈溶栓后出血的AUC為0.832，敏感度為69.4%，特異度為84.4%。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清CysC是急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血的危險(xiǎn)因素，提示血清CysC水平可為病人能否進(jìn)行靜脈溶栓提供一定的依據(jù)，從而盡量避免靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

Hcy是人體中含硫氨基酸產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，被認(rèn)為是內(nèi)皮損傷標(biāo)志物，Hcy水平升高能夠增加氧化應(yīng)激，減少血管舒張，刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，繼而改變血管壁彈性，從而引起心血管疾病的發(fā)生[14]。Hcy水平與腦卒中的發(fā)生有關(guān)，研究表明，Hcy水平降低3 μmol/L，腦卒中發(fā)生率降低24%，然而其水平升高5 μmol/L，腦卒中發(fā)生率可升高50%[5]。Cong等[6]研究表明，血清Hcy水平升高的急性腦梗死病人NIHSS評分明顯高于低Hcy水平的急性腦梗死病人，且高Hcy水平可能與急性腦梗死病人靜脈溶栓治療的臨床效果差有關(guān)。Zhou等[15]研究表明，血清較高的Hcy水平與血腫體積的增加有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與未出血組比較，出血組血清Hcy水平明顯升高，且血清Hcy水平與病人NIHSS評分呈正相關(guān)，原因可能是Hcy水平升高導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而促進(jìn)血管平滑肌增殖及血小板聚集[16]，導(dǎo)致腦梗死面積增大。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清Hcy水平診斷急性腦梗死靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的AUC為0.813，且具有較高的敏感度和特異度。Logistic回歸分析顯示，Hcy水平是急性腦梗死病人靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，其可抑制Hcy的降解，增加血清Hcy水平[17]。Fu等[18]研究表明隨著動脈粥樣硬化病人血清Hcy水平的升高，CysC水平逐漸升高，Hcy水平與CysC水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死病人Hcy水平與CysC水平呈正相關(guān)，提示血清Hcy、CysC水平可為急性腦梗死病人能否進(jìn)行靜脈溶栓提供參考依據(jù)。

綜上所述，血清CysC、Hcy水平可能與急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，急性腦梗死病人靜脈溶栓前，通過檢測血清CysC、Hcy水平判斷能否對急性腦梗死病人進(jìn)行靜脈溶栓，從而避免溶栓后出血轉(zhuǎn)化。然而由于本研究選取樣本量較小，結(jié)果可能具有一定的局限性，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析血清CysC、Hcy水平與急性腦梗死病人靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化之間的關(guān)系。