王 哲，趙海濱，馬曉娟，殷惠軍

急性心肌梗死(AMI)是心血管疾病致殘和致死的主要原因，據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2020》顯示，2019年我國農(nóng)村居民冠心病死亡率為130.14/10萬，其中急性心肌梗死的死亡率為78.24/10萬，呈不斷上升趨勢。冠狀動脈支架介入是AMI的主要治療方法之一，2018年我國冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療總例數(shù)為91萬余例，冠心病病人平均置入支架1.46枚[1]。但PCI術(shù)后，仍有病人會因非特異性胸痛、心絞痛、心肌梗死或心力衰竭等原因再次住院[2]，而在上述方面，中醫(yī)藥治療具有獨特的優(yōu)勢[3]。中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院是國家中醫(yī)心血管臨床醫(yī)學(xué)研究中心，是我國成立最早的中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合心血管病專科，成立50多年來，圍繞心血管疾病進行了許多防治研究，積累了豐富的診療經(jīng)驗，有多個國家級與省部級以上的心血管科研項目與成果支撐，在冠心病的中醫(yī)藥治療中有自己獨特的方法和優(yōu)勢。本研究的目的是對中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院PCI術(shù)后病人的中藥處方進行數(shù)據(jù)挖掘，以期為PCI術(shù)后病人的中醫(yī)藥治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集2016年—2019年于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院行PCI術(shù)的病人，并且開立有中藥處方，收集病人術(shù)后至2021年10月13日前所有的門診及住院處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 手術(shù)期間，至少植入支架1枚，并開立有中藥處方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 無中藥處方開立時間、重復(fù)處方、小處方(藥味<3味)、大處方(藥味>50味)等。

1.4 數(shù)據(jù)處理 依據(jù)2020年中國藥典，規(guī)范中藥名稱，如土元改為土鱉蟲；保留中藥炮制方法，如清半夏、法半夏，生黃芪、炙黃芪等；《藥典》及《中藥學(xué)》中未收錄的中藥名稱保持原名，如分心木、石見穿、百藥煎等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 將符合標(biāo)準(zhǔn)的處方錄入Excel 16.54進行處理后運用SPSS 25.0進行藥物頻數(shù)統(tǒng)計、系統(tǒng)聚類及因子分析，運用IBM SPSS Modeler18.0軟件進行Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，再進一步使用Gephi 0.92軟件對數(shù)據(jù)進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，計算網(wǎng)絡(luò)的拓撲特征參數(shù)，如平均度、特征向量中心度等，生成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜。

2 結(jié) 果

2.1 中藥處方基本情況 選取2016年—2019年于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院行PCI術(shù)后的病人709例，采集其術(shù)后至2021年10月13日的住院及門診中藥處方，共7 115劑，對方劑進行篩選后，共納入4 536首中藥處方，涉及中藥534味。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計 所有中藥處方中有(14.00±5.74)味中藥，最大處方為48味，最小處方3味。使用頻率>10%的中藥共33味，前10位包括生黃芪、川芎、丹參、茯苓、當(dāng)歸、陳皮等。詳見表1。

表1 高頻中藥使用頻次及頻率(n=4 536)

2.3 中藥性味、歸經(jīng)功效統(tǒng)計 對所有處方中藥進行四氣、五味及歸經(jīng)的統(tǒng)計，四氣頻次共66 240次，其中溫性最高，為27 713次(41.8%)，寒性次之，為21 249次(32.1%)，詳見圖1。中藥五味頻次共計103 079次，以甘味(35 236次，占34.2%)、苦味(32 013次，占31.1%)、辛味(23 377次，占22.7%)為主，詳見圖2。統(tǒng)計中藥歸經(jīng)頻次共175 323次，其中位居前5位的是足太陰脾經(jīng)(32 652次，占18.6%)、足厥陰肝經(jīng)(30 307次，占17.3%)、手太陰肺經(jīng)(28 900次，占16.5%)、足陽明胃經(jīng)(22 278次，占12.7%)、手少陰心經(jīng)(21 156次，占12.1%)，詳見圖3。中藥功效頻次共66 240次，其中位居前5位的是補虛藥(15 660次，占23.6%)、活血化瘀藥(9 797次，占14.8%)、清熱藥(8 672次，占13.1%)、理氣藥(5 477次，占8.3%)、利水滲濕藥(4 660次，占7.1%)，詳見圖4。

圖1 四氣頻率雷達圖

圖2 五味頻率雷達圖

圖3 歸經(jīng)頻率雷達圖 圖4 藥效規(guī)律雷達圖

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對錄入4 536首中藥處方，運用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置條件支持度≥10%，規(guī)則置信度≥70%，最大前項數(shù)為3。得出最小支持度10.01%，最大支持度27.73%。所得關(guān)聯(lián)規(guī)則較強的藥物組合詳見表2。

表2 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(支持度≥10%，置信度≥70%)

2.5 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 使用Gephi 0.92軟件對數(shù)據(jù)進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，挖掘核心藥物，節(jié)點越大表示度值越大，藥物核心程度越高；兩個節(jié)點之間的連線越粗，表示兩節(jié)點共現(xiàn)程度越高。使用度值(Degree)、中間中心性(betweenness centrality，BC)、接近中心性(closeness centrality，CC)進行篩選。兩次計算所得藥物的Degree、CC、BC中位數(shù)分別為260、0.66、202，去除小于相應(yīng)屬性值的節(jié)點，得到網(wǎng)絡(luò)1。再次取中位數(shù)，獲得Degree≥421、BC≥1 420、CC≥0.83的節(jié)點，繪制網(wǎng)絡(luò)2，核心藥物包括生黃芪、丹參、川芎、茯苓、陳皮、黨參、當(dāng)歸、炒白術(shù)、柴胡、黃芩、生地、炙甘草、生甘草。再次取中位數(shù)，獲得Degree≥444、BC≥1 850、CC≥0.87的節(jié)點，繪制網(wǎng)絡(luò)3，核心藥物為生黃芪、丹參、當(dāng)歸、川芎、茯苓、陳皮。詳見圖5。

圖5 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

2.6 聚類分析 對32味使用頻次≥500次的中藥進行系統(tǒng)聚類分析。結(jié)合中醫(yī)理論，將32味中藥分為15類，其中2味及以上的聚類有9類(見表3)。

表3 高頻藥物聚類

2.7 因子分析 對32味高頻藥物(頻次≥500次)進行因子分析，KMO系數(shù)為0.654(>0.5)，巴特利特球形度檢驗，可見明顯性為0.000(<0.05)，提示可進行因子分析。進一步行因子分析，得到13個公因子(見表4)，累及方差為60.21%(>50%)，提示公因子具有代表性。

表4 高頻藥物因子分析

3 討 論

臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥不僅可改善PCI術(shù)后病人的臨床癥狀及心功能[4]，而且可改善預(yù)后[5]。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可以幫助探索中醫(yī)藥的臨床處方規(guī)律，為辨證處方提供數(shù)據(jù)支持[6]。本研究采集中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院PCI術(shù)后病人的真實處方，共納入處方4 536首，以期更好地探索真實世界中PCI術(shù)后病人中醫(yī)藥的使用規(guī)律。

通過對臨床處方進行分析發(fā)現(xiàn)，中藥使用頻次較高藥物與中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)的核心藥物一致，皆為生黃芪、丹參、當(dāng)歸、川芎、茯苓、陳皮等?？梢奝CI術(shù)后的治療中，以補氣活血為主，理氣化痰為輔。黃芪，味甘，微溫，功效以補氣健脾、升陽舉陷為主，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載其“能補氣，兼能升氣，善治胸中大氣(宗氣)下陷”。宗氣貫心脈行氣血，具有推動心臟搏動等功能，宗氣不足或下陷則血氣不行，心脈不通，發(fā)為胸痹心痛。治療冠心病的常用方劑升陷湯就以生黃芪為君藥，取其益氣升陽舉陷的作用，認為黃芪可以使宗氣充盛，諸癥自除[7]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪具有強大的心血管保護作用。黃芪通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)、抗炎、抗氧化應(yīng)激等途徑，對缺血再灌注或缺氧/復(fù)氧引起的心肌損傷產(chǎn)生保護作用，同時通過增加細胞活力、減輕氧化損傷及炎癥反應(yīng)，明顯縮小心肌梗死面積。黃芪還可通過不同途徑發(fā)揮抗心肌纖維化、抗心肌肥厚、保護血管細胞、降壓、抗動脈粥樣硬化等作用[8]。

活血化瘀是冠心病的重要治法[9]，丹參、當(dāng)歸、川芎均屬于活血化瘀藥。丹參，味苦，微寒，可活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、除煩安神，《本草便讀》記載：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新……但補血之力不足，活血之力有余，為調(diào)理血分之首藥”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參可通過抑制人心房成纖維細胞中的氧化應(yīng)激和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)信號通路，阻止血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)肌成纖維細胞分化，從而起到抗心房纖維化的關(guān)鍵作用，其他藥理作用包括抗氧化、抗細胞凋亡、抗炎、抗心肌肥厚等[10]。當(dāng)歸，味甘，辛溫，具有補血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便的功效，《本草綱目》記載：“治頭痛，心腹諸痛……和血補血”。采用當(dāng)歸的成分之一香草酸，對來源于胚胎期的大鼠心肌細胞處理后，可改善缺血再灌注后心肌細胞活力，降低乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)水平，上調(diào)二磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶α2(AMPKα2)蛋白水平，減少活性氧(ROS)的生成等途徑抑制氧化應(yīng)激，起到減輕缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷[11]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸與黃芪不同比例聯(lián)用時，可對心肌梗死的小鼠模型起到不同的作用，如黃芪與當(dāng)歸1∶1聯(lián)用可抑制心肌梗死后的細胞凋亡并減少炎癥，黃芪、當(dāng)歸5∶1聯(lián)用不僅可減少心肌梗死后的細胞凋亡，而且明顯促進了血管生成[12]。川芎，辛溫，活血行氣、祛風(fēng)止痛，《本草匯言》記載：“川芎，上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，血中氣藥……雖入血分，又能去一切風(fēng)，調(diào)一切氣”。川芎的成分之一川芎嗪，可通過調(diào)節(jié)離子通道、刺激一氧化氮(NO)釋放、抑制血管平滑肌細胞增殖與遷移、清除活性氧、防止血小板聚集等機制治療心血管疾病[13]。

心脾同治是冠心病治療的顯著特點[14-15]。茯苓，甘淡平，利水滲濕、健脾寧心，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“主胸脅逆氣，憂恚驚邪恐悸，心下結(jié)痛”。研究顯示，茯苓可通過抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和p38途徑，保護心肌細胞免受脂多糖誘導(dǎo)的炎癥和凋亡[16]；茯苓不僅可改善高脂血癥及相關(guān)的脂質(zhì)代謝異常[17]，還可通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)激活的核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)信號通路減輕低密度脂蛋白誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激，抑制血管平滑肌細胞上泡沫細胞形成[18]。陳皮，辛苦溫，理氣健脾、燥濕化痰，《金匱要略·胸痹心痛短氣病》記載：“胸痹，胸中氣塞、短氣，茯苓杏仁甘草湯主之；橘枳姜湯亦主之”。方中重用陳皮，取其辛行溫通、行氣止痛之功。藥理學(xué)研究顯示，陳皮可在多方面調(diào)節(jié)血脂、抗動脈粥樣硬化，如橙皮苷可降低高血脂大鼠總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平；柚皮苷通過抑制細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達，抑制巨噬細胞滲入、平滑肌細胞增殖等，減少血管斑塊發(fā)展，同時陳皮還包括抗血栓、保護心肌細胞等作用[19]。

藥物性味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計顯示，PCI術(shù)后中藥主要歸于脾經(jīng)和肝經(jīng)，較多的選用補虛藥及活血化瘀藥。四氣以溫藥為主，寒性次之；五味以甘、苦為主，辛藥次之。性味歸經(jīng)的特點很大程度是由高頻藥物決定的。高頻藥物中多為益氣活血藥，益氣藥多歸于脾經(jīng)，性味甘溫；而活血藥多歸肝經(jīng)、味多辛苦，其中川芎性溫，丹參、赤芍性寒。以上結(jié)果與PCI術(shù)后中醫(yī)證候?qū)W研究結(jié)果一致，該類研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后最常見的證候為氣虛血瘀證，其次為氣滯痰阻[20]。

關(guān)聯(lián)分析可以找出臨床常用藥對及角藥。二項關(guān)聯(lián)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)薤白→瓜蔞、川芎→赤芍、紅花→川芎；三項關(guān)聯(lián)分析，得出薤白+丹參→瓜蔞、薤白+生黃芪→瓜蔞、黨參+丹參→生黃芪等，均為臨床常用組合。其中瓜蔞薤白半夏湯出自《金匱要略》，功效為通陽散結(jié)、祛痰寬胸，是治療胸痹的經(jīng)典方劑，臨床研究發(fā)現(xiàn)其可以改善PCI術(shù)后病人的血液流變學(xué)、冠狀動脈微循環(huán)、減少炎性因子的分泌并改善遠期預(yù)后[21-22]。

對32味高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析及因子分析，共得到9類及13個公因子，體現(xiàn)了臨床治療PCI術(shù)后病人基礎(chǔ)治則及方劑。第1類藥物為川芎、丹參、當(dāng)歸、赤芍、紅花，第9類藥物為郁金、醋延胡索，兩類藥的主要功效均為活血化瘀、行氣止痛；第2類，法半夏、瓜蔞、薤白、陳皮、紅曲，主要功效為化痰行氣通陽；第3類，柴胡、黃芩、白芍疏肝養(yǎng)陰清熱；第4類以黃連、醋莪術(shù)、炒枳殼配伍，為新發(fā)現(xiàn)的藥物組合方式，《普濟方·積聚門》記載：“黃連、青皮、川烏、枳殼、巴豆、干姜、莪術(shù)、陳皮。消積滯……亦治心腹暴疼”，用黃連清熱解毒，莪術(shù)破血行氣消積，枳殼行氣開胸除脹，共奏行氣活血解毒之功；第5類，炙甘草配桂枝辛甘化陽；第6類生地、丹皮清熱養(yǎng)陰；第7類藥物為生黃芪、黨參，第8類藥物為茯苓、炒白術(shù)，均可益氣健脾。以上方劑組合也佐證了PCI術(shù)后的治則以益氣活血、理氣化痰為主，清熱養(yǎng)陰為輔。

本研究根據(jù)PCI術(shù)后病人的實際中藥處方構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，分析了PCI術(shù)后中醫(yī)藥治療的潛在規(guī)律，為臨床處方用藥提供了經(jīng)驗。但此次研究的不足之處，由于臨床病歷數(shù)據(jù)不全面，故并未深入研究PCI術(shù)后不同并發(fā)癥之間的用藥差異。后期研究將進一步對同一病人術(shù)后不同時間，或伴發(fā)不同并發(fā)癥進行深化研究，以期為PCI術(shù)后病人中醫(yī)藥治療提供更多的數(shù)據(jù)支持。