鐘鳳元，王璐，賴慧國(guó)

（贛州市第三人民醫(yī)院老年科，江西 贛州 341000）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是老年癡呆中最常見(jiàn)的類型之一，起病隱匿且呈進(jìn)行性發(fā)展，是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以進(jìn)行性記憶減退、語(yǔ)言功能障礙、認(rèn)知功能障礙等生活活動(dòng)能力降低的癡呆表現(xiàn)為特征，目前病因尚未明確。AD發(fā)病率高、危害大，已成為全球首要關(guān)注的慢性疾病[1]。AD 早期階段，臨床多用膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor，ChEI）治療，多奈哌齊為第二代特異可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制劑，能有效抑制AChE活性，減緩?fù)挥|間隙乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）的分解速度，增加ACh的含量，改善AD患者的認(rèn)知功能。對(duì)中、重度AD 患者，聯(lián)合用藥比單一服用ChEI 臨床療效更顯著[2]。美金剛是一種興奮性氨基酸受體抑制劑，可有效減輕因谷氨酸水平異常升高引起的腦神經(jīng)細(xì)胞損傷[3]。但多奈哌齊和美金剛單用治療中、重度AD 時(shí)，對(duì)改善認(rèn)知功能方面效果均不顯著?；诖?，本研究旨在探討多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療中、重AD患者的臨床療效，以期為中、重AD患者的治療方案提供有效循證證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年12 月至2019 年12 月本院收治的88例AD患者作為研究對(duì)象，其中男56例，女32 例；年齡70～88 歲，平均（79.19±8.41）歲；病程3～8年，平均（5.96±2.84）年；文化程度：初中以下61 例，初中及以上27 例。采用擲硬幣法分為觀察組和對(duì)照組，各44 例。觀察組男29 例，女15 例；年齡71～88 歲，平均（79.21±8.43）歲；病程4～8 年，平均（6.12±2.04）年；文化程度：初中以下29例，初中及以上15例。對(duì)照組男27例，女17例；年齡70～87歲，平均（78.62±8.35）歲；病程3～8 年，平均（5.61±1.89）年；文化程度：初中以下32 例，初中及以上12例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《2018 中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》[4]中、重度AD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examimation，MMSE）量表評(píng)分≤15 分；患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病導(dǎo)致的癡呆患者；對(duì)多奈哌齊或美金剛藥物過(guò)敏患者；嚴(yán)重器質(zhì)性病變患者；近期服用過(guò)其他治療AD藥物患者。

1.2 方法 對(duì)照組給予單一多奈哌齊[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格：5 mg×7片]，口服治療，初始用量每次5 mg，每天1次，睡前服用；治療1個(gè)月后，根據(jù)病程進(jìn)展可調(diào)整服藥劑量至每次10 mg，每天1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合美金剛（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203319，規(guī)格：10 mg×60片/瓶）口服治療，第1周劑量為每天5 mg，晨服，第2 周每天10 mg，每次5 mg，每天2次，第3 周每天15 mg（早上10 mg，下午5 mg），第4周每次10 mg，每天2次。兩組均連續(xù)服藥6個(gè)月，治療過(guò)程中，禁止服用其他AD治療藥物或使用其他治療手段，并根據(jù)患者實(shí)際病情酌情增減藥物劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 病情改善指標(biāo) 于治療前后，采用MMSE量表評(píng)估患者的病情程度，滿分30 分，評(píng)分越高表明患者病情越輕。

1.3.2 自主生活能力指標(biāo) 于治療前后，采用日常生活能力（activity of daily living，ADL）量表評(píng)估患者的自主生活能力，滿分為100 分。評(píng)分越高表明患者自主生活能力越強(qiáng)。

1.3.3 癡呆精神行為癥狀 于治療前后，采用神經(jīng)精神科問(wèn)卷（neuropsychiatric inventory，NPI）評(píng)價(jià)患者癡呆精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），其中患者評(píng)估分級(jí)評(píng)分為0～144 分，護(hù)理人員苦惱分級(jí)評(píng)分為0～60分。評(píng)分越低表明患者BPSD越輕。

1.3.4 認(rèn)知能力 于治療前后，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，Mo-CA）評(píng)估患者的認(rèn)知能力，滿分30分。評(píng)分越高表明患者認(rèn)知能力越好。

1.3.5 血清氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 于治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血6 ml，離心分離，取血清于-30 ℃冰箱中密封保存，待檢。采用Aβ試劑盒檢測(cè)β 淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，試劑盒均購(gòu)自上?？道噬锟萍加邢薰?；采用硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司；以上檢測(cè)均嚴(yán)格遵守試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3.6 不良反應(yīng) 比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括失眠、惡心、心慌、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 治療前，兩組MMSE評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6個(gè)月后，兩組MMSE評(píng)分均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較（±s，分）Table 1 Comparison of MMSE scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

表1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較（±s，分）Table 1 Comparison of MMSE scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.2 兩組治療前后ADL、NPI、MoCA評(píng)分比較 治療前，兩組ADL、MoCA、NPI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6個(gè)月后，兩組ADL、MoCA評(píng)分均高于治療前，NPI評(píng)分低于治療前，且觀察組ADL、MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組，NPI評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后ADL、NPI、MoCA評(píng)分情況比較（±s，分）Table 2 Comparison on the scores of ADL,NPI,MoCA between the two groups before and after treatment(±s,scores)

表2 兩組治療前后ADL、NPI、MoCA評(píng)分情況比較（±s，分）Table 2 Comparison on the scores of ADL,NPI,MoCA between the two groups before and after treatment(±s,scores)

注：ADL，日常生活能力量表；NPI，神經(jīng)精神科問(wèn)卷；MoCA，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，兩組SOD、MDA、Aβ 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6 個(gè)月后，兩組MDA、Aβ 水平均低于治療前，SOD水平高于治療前，且觀察組MDA、Aβ水平均低于對(duì)照組，SOD 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：SOD，超氧化物歧化酶；MDA，丙二醛；Aβ，β淀粉樣蛋白。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組VEGF、NO水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6個(gè)月后，兩組VEGF、NO水平均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indexes betweenthe two groups before and after treatment(±s,ng/L)

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indexes betweenthe two groups before and after treatment(±s,ng/L)

注：VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；NO，一氧化氮。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療后出現(xiàn)失眠1 例，惡心2 例，心慌1 例，頭暈1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.36%（5/44）；對(duì)照組治療后出現(xiàn)失眠1例，惡心2例，心慌1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.09%（4/44/），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

目前，研究認(rèn)為AD的發(fā)病機(jī)制是氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙等引起神經(jīng)損傷，最終導(dǎo)致記憶障礙、執(zhí)行力下降、行為改變等認(rèn)知功能障礙[5]。本研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后，觀察組MMSE、ADL、MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組，NPI評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示美金剛聯(lián)用多奈哌齊治療AD，能有效修復(fù)AD 患者神經(jīng)功能損傷，提高患者的日常生活能力、認(rèn)知功能、記憶能力，改善癡呆精神癥狀。多奈哌齊能有效抑制人體大腦內(nèi)AchE 的高度選擇性和可逆性，減輕因膽堿能傳遞受損導(dǎo)致的神經(jīng)元變性，從而達(dá)到提高患者認(rèn)知功能的目的[6]。美金剛具有低中親和力、強(qiáng)電壓依賴性及非競(jìng)爭(zhēng)性等優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)阻斷過(guò)度開(kāi)放的受體，有效調(diào)節(jié)興奮性遞質(zhì)，延緩神經(jīng)系統(tǒng)退化過(guò)程[7]。

有文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道，AD 發(fā)病后導(dǎo)致的缺血性再灌注損傷，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)異常，這對(duì)臨床診斷和治療具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后，觀察組MDA、Aβ 水平均低于對(duì)照組，SOD 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明美金剛聯(lián)合多奈哌齊可抑制MDA、Aβ等自由基損傷，激活SOD等抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種重要舒血管物質(zhì)，能維持血管正常張力，抗血小板聚集，防止血栓形成[10]。有研究[11]報(bào)道，VEGF不僅具有促血管生成、修復(fù)作用，還具有神經(jīng)保護(hù)、再生及營(yíng)養(yǎng)作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組VEGF和NO水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥能通過(guò)改善體內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)，促進(jìn)周圍微血管結(jié)構(gòu)清除Aβ，提高血清中NO、VEGF水平，促進(jìn)血管生成，改善機(jī)體血液循環(huán)，降低腦組織氧化應(yīng)激水平，改善患者認(rèn)知功能。

綜上所述，與多奈哌齊單一用藥比較，多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療中、重度AD 患者具有更好的臨床療效，有助于修復(fù)患者神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善患者的病情及認(rèn)知能力，提高患者的自主生活能力，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。