程曦，黃葉芳*，唐禮雯，陳鮮

子宮平滑肌瘤是平滑肌細(xì)胞形成的一種良性間質(zhì)性肌瘤，它有多種組織學(xué)表現(xiàn)形式[1]。術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)一種特殊類型的子宮平滑肌瘤——伴有奇異核的平滑肌瘤(leiomyoma with bizarre nuclei，LBN)，2003年世界衛(wèi)生組織改稱它為非典型性平滑肌瘤，2014年版又恢復(fù)了伴有奇異核的平滑肌瘤這一稱呼[2]，還稱奇異型或多形性平滑肌瘤,約占子宮平滑肌源性腫瘤的1%左右[3]，是一種良性的子宮平滑肌瘤變體，但它有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至惡變的可能。它的發(fā)生可能與高水平性激素持續(xù)作用下的子宮原發(fā)肌瘤有關(guān)，也有可能一開始就是怪異的細(xì)胞類型[4]。其組織學(xué)形態(tài)有別于普通平滑肌瘤，臨床較為少見，容易被誤診為惡性病變。普遍認(rèn)為其治療同普通平滑肌瘤，但遠(yuǎn)期療效尚不明確。有復(fù)發(fā)快、轉(zhuǎn)移、甚至惡變的可能，臨床應(yīng)給予重視，結(jié)合病史和相關(guān)檢查，制定合理的個(gè)性化診療方案。

1 臨床癥狀

LBN臨床表現(xiàn)與普通子宮平滑肌瘤無(wú)明顯區(qū)別，主要癥狀為月經(jīng)的改變，如經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、不規(guī)則陰道出血、盆腔包塊、腹痛等，月經(jīng)改變可能帶來(lái)貧血，肌瘤增大壓迫周圍臟器也可引起尿頻、便秘等癥狀。也有一些患者沒(méi)有明顯癥狀，在行超聲檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤。

2 發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于LBN的具體發(fā)病機(jī)制仍然處于探索狀態(tài)，它與普通子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制具有共性。現(xiàn)普遍認(rèn)為L(zhǎng)BN是細(xì)胞周期調(diào)控異常導(dǎo)致[5]。LBN的主要發(fā)病機(jī)制如下：① 子宮肌瘤是激素依賴性疾病，肌瘤細(xì)胞中高水平的雌激素受體與雌激素大量結(jié)合，導(dǎo)致局部高雌激素，最終可能引起肌瘤細(xì)胞不斷增生[6]。② 分子生物學(xué)研究則提示平滑肌瘤形成是由于干細(xì)胞突變所導(dǎo)致的。在細(xì)胞增殖、分化活躍的過(guò)程中，出現(xiàn)富細(xì)胞、核異形、多核等怪異細(xì)胞現(xiàn)象，也由此形成了子宮平滑肌瘤的一組亞型[7-8]。③ LBN的發(fā)生可能與富馬酸水合酶(fumarate hydratase，F(xiàn)H)基因改變或突變相關(guān)，Zhang Q等[9]研究77例診斷為L(zhǎng)BN的標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)51%具有FH基因改變，其中21%存在FH基因突變。且相較于中介體復(fù)合物亞基12(MED12)突變和高遷移族蛋白A(HMGA)的亞型HMGA2蛋白的過(guò)度表達(dá)，在LBN中更常見FH基因突變[10]，尤其在I型LBN中更常見[11]。Gregová M等[12]研究同樣認(rèn)為FH基因突變與LBN發(fā)病相關(guān)。但FH基因突變作用于LBN的發(fā)病機(jī)制仍是未知的。④ 在LBN中可以發(fā)現(xiàn)在子宮平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)中常見的一些分子變化，兩者在TP531、MED12和染色體上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome，PTEN)等基因中具有相似的突變頻率，基于此有學(xué)者提出LBN和LMS可能有相同的發(fā)病機(jī)制，甚至LBN有可能是LMS的前體病變[13-15]。⑤ 年齡、遺傳、種族、內(nèi)源性或外源性的激素刺激，肥胖和生活方式等都會(huì)對(duì)子宮肌瘤的發(fā)病產(chǎn)生影響[16]。

3 病理特征

LBN在臨床表現(xiàn)和體征上與典型的子宮平滑肌瘤有很大相似性，僅依靠術(shù)前檢查難以準(zhǔn)確診斷，故病理是診斷LBN最重要的一環(huán)。

3.1 大體標(biāo)本

LBN大體與典型平滑肌瘤類似。邊界清楚，質(zhì)地較子宮肌層硬，肌瘤長(zhǎng)大或融合時(shí)表現(xiàn)為不規(guī)則狀，切面灰黃色。

3.2 組織學(xué)特征

組織學(xué)診斷要點(diǎn)可概括為：細(xì)胞表現(xiàn)為圓形、橢圓形或多邊形等多種怪異形狀，可僅灶狀出現(xiàn)也可呈彌漫狀分布，與典型平滑肌瘤以梭形細(xì)胞為主相異。部分區(qū)域可呈現(xiàn)富于細(xì)胞[17]，但細(xì)胞呈現(xiàn)異型性，胞核嗜酸而大，染色深，多核，但其核分裂像較少，通常少于2/10 高倍視野，未見腫瘤壞死細(xì)胞[3,18-20]。Ubago JM等[11]進(jìn)一步分析60例LBN病例的細(xì)胞學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)其可以根據(jù)核特征分為2型。I型核為圓形或橢圓形，核膜清晰，核仁突出；II型LBN核長(zhǎng)或?yàn)榧忓N狀，核膜不規(guī)則，核仁不明顯，且I型核異型彌漫樣分布，而II型則多局灶樣出現(xiàn)。部分學(xué)者認(rèn)為在診斷LBN的時(shí)候，應(yīng)排除一些惡性的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，如高有絲分裂速率、腫瘤細(xì)胞壞死等情況[19,21]。由此可見LBN的組織學(xué)存在非典型特征，在診斷時(shí)需謹(jǐn)慎，以免誤診。

3.3 免疫組化

為了提高診斷的準(zhǔn)確性，可以借助免疫組化幫助鑒別診斷。雖然LMS和LBN中存在明顯的重疊染色模式，缺乏絕對(duì)特異性，但二者也存在差異。p16和p53一般在LMS中有高表達(dá)性，在LBN中則較低[2,22]。Ki-67可以評(píng)估組織或細(xì)胞的增殖活性，LMS在Ki-67中的高表達(dá)水平明顯有別于在LBN中的低水平[23]。有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)LMS中磷酸化組蛋白H3的高表達(dá)和孕激素受體低表達(dá)也與LBN有顯著區(qū)別[24]。運(yùn)用免疫組化輔助鑒別診斷LBN，可以評(píng)估疾病惡性程度，預(yù)估治療效果，并為術(shù)后管理提供參考。

4 鑒別

4.1 與子宮平滑肌肉瘤鑒別

由于LBN奇異的組織形態(tài)與惡性病變之間存在形態(tài)重疊，早期對(duì)其認(rèn)識(shí)的不足，容易誤診為L(zhǎng)MS。因此二者需在病理上仔細(xì)鑒別，以免誤診而過(guò)度治療。LMS彌漫性生長(zhǎng)，無(wú)明顯邊界，腫瘤體積較大，典型者大體切面質(zhì)軟，呈魚肉狀或豆腐渣樣。鏡下觀細(xì)胞形態(tài)各異，除核異型性表現(xiàn)明顯之外，亦有高核分裂象，通常>15/10高倍視野，可有瘤細(xì)胞凝固性壞死[25]。細(xì)胞異型性和核分裂象是鑒別LBN和LMS的要點(diǎn)，邊緣和凝固性壞死等因素也應(yīng)納入考量[26]。因此，LBN的診斷應(yīng)強(qiáng)調(diào)擴(kuò)大取樣范圍，并重視對(duì)其邊緣位置的觀察，以確保診斷的準(zhǔn)確性[23,27-28]。除此之外，病史也不可忽視，服用大量黃體酮或妊娠期也可引起肌瘤變性，出現(xiàn)類似的奇異細(xì)胞，但多是局限性的，此時(shí)不能診斷為L(zhǎng)BN。

4.2 與其他特殊類型子宮肌瘤鑒別

LBN因細(xì)胞異型性并伴有多核或巨核細(xì)胞存在為特點(diǎn)，故還應(yīng)與以下幾種特殊類型子宮肌瘤相鑒別。

4.2.1 富于細(xì)胞型子宮平滑肌瘤(cellular leiomyoma,CL) CL是發(fā)病率最高的特殊類型子宮肌瘤。Taran FA等[29]的研究發(fā)現(xiàn)CL患者中較少合并子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病。大體觀上CL質(zhì)地較軟，邊界清楚，難以與LBN進(jìn)行區(qū)分。組織學(xué)上CL的細(xì)胞大小形態(tài)相仿，核染色質(zhì)小。細(xì)胞密度明顯增加，但這種對(duì)細(xì)胞密度明顯增加的認(rèn)知尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，診斷中存在較強(qiáng)主觀性。細(xì)胞異型性少見，核分裂像大約在1～4個(gè)/10高倍視野。當(dāng)CL中出現(xiàn)重度細(xì)胞異型性時(shí)，需警惕惡變可能[30-31]。

4.2.2 卒中性平滑肌瘤(apoplectic leiomyoma,AL) 即出血性富于細(xì)胞型平滑肌瘤(hemorrhagic cellular leiomyoma),它的發(fā)生可能與孕激素的使用相關(guān)。AL增長(zhǎng)迅速，肌瘤可發(fā)生破裂，引起急腹癥或大出血[32]。其質(zhì)地較軟，顏色偏紅，與周圍組織分界不清楚。鏡下檢查通常顯示多個(gè)星狀或卵圓狀的出血或壞死灶，其周圍細(xì)胞豐富，中央出血、壞死或透明化。細(xì)胞體積較小，形態(tài)多樣，具有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，核分裂增加，可達(dá)14/10高倍視野，但未見明顯細(xì)胞異型性[18,33]。

4.2.3 核分裂活躍型平滑肌瘤 (mitotically active leiomyoma,ML) 顧名思義，核分裂核數(shù)是診斷該類平滑肌瘤的一個(gè)重要因素?，F(xiàn)普遍認(rèn)為當(dāng)普通平滑肌瘤鏡下核分裂像達(dá)5～20個(gè)/10 高倍視野時(shí)，可診斷為ML[34]。但核分裂并非金標(biāo)準(zhǔn)，它受月經(jīng)周期及外源性激素的影響，因此診斷需要綜合分析[35]。并且ML無(wú)明顯細(xì)胞異型性，不見凝固性壞死，亦無(wú)腫瘤邊緣浸潤(rùn)[18]。

4.2.4 上皮樣平滑肌瘤 (epithelioid leiomyoma，EL) 肉眼觀較典型平滑肌瘤質(zhì)地偏軟，色灰黃或黃。鏡下觀細(xì)胞為圓形或多角形類似上皮細(xì)胞，而不再是梭形[36]。EL以良性為主，核分裂象一般在0～1/10高倍視野，當(dāng)其核分裂象增加，并出現(xiàn)細(xì)胞異型性時(shí)，其惡變潛能較其他類型子宮肌瘤更大[37]。若核分裂象>5/10高倍視野則診斷為EL[3]。

5 治療

5.1 手術(shù)治療

1994年世界衛(wèi)生組織將包括LBN在內(nèi)的特殊類型子宮平滑肌瘤歸為良性[18]，表明LBN的治療方式可參考普通子宮平滑肌瘤，以手術(shù)治療為主，無(wú)需術(shù)后放化療，但應(yīng)重視術(shù)后隨訪。

5.1.1 手術(shù)途徑 手術(shù)治療可選擇開腹、腹腔鏡、宮腔鏡和經(jīng)陰道等多種手術(shù)途徑，具體手術(shù)途徑的選擇既需要權(quán)衡患者病情，以盡可能減少手術(shù)損傷，又需要考慮施術(shù)者對(duì)相關(guān)術(shù)式的經(jīng)驗(yàn)，以保證手術(shù)的質(zhì)量。經(jīng)腹腔鏡和經(jīng)陰道屬微創(chuàng)手術(shù)，相較于開腹手術(shù)，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、疼痛程度較輕、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用廣泛，但其對(duì)患者腹腔內(nèi)環(huán)境和病灶要求較高，某種程度上增加了手術(shù)難度，需要結(jié)合患者的病史及相關(guān)檢查，尤其肌瘤生長(zhǎng)位置和數(shù)目、大小應(yīng)仔細(xì)評(píng)估，盡可能完整挖除子宮肌瘤，以減少后患。

5.1.2 手術(shù)方式 手術(shù)方式包括開腹、經(jīng)腹腔鏡、經(jīng)陰道行子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮(次)全切除術(shù)。目前尚無(wú)證據(jù)表明確診LBN就必須行子宮切除術(shù)[38]。對(duì)于有生育要求的女性而言，選擇子宮肌瘤剔除術(shù)是安全的，甚至經(jīng)腹腔鏡切除LBN亦是可行的[39-40]。Croce S等[41]通過(guò)隨訪59例LBN患者(平均隨訪6年，行子宮肌瘤剔除術(shù)的患者隨訪時(shí)間為6.3年)沒(méi)有觀察到復(fù)發(fā)病例。但子宮肌瘤剔除術(shù)易導(dǎo)致肌瘤殘留，增加局部復(fù)發(fā)率，尤其是若選擇經(jīng)腹腔鏡剔除子宮肌瘤，使用旋切器更可能導(dǎo)致病變組織在腹腔內(nèi)播散，良性組織播散更為常見[42]，并可能引起子宮內(nèi)膜異位癥[43]。因此術(shù)中使用旋切器時(shí)應(yīng)慎重。子宮肌瘤的數(shù)目和大小也會(huì)影響手術(shù)效果。對(duì)特殊類型的子宮肌瘤而言，腔鏡術(shù)后肌瘤的復(fù)發(fā)率與肌瘤大小和數(shù)目呈正相關(guān)[44-45]。研究表明復(fù)發(fā)次數(shù)的增加會(huì)帶來(lái)惡化程度遞增和復(fù)發(fā)時(shí)間的縮短，甚至有發(fā)展為L(zhǎng)MS的可能性[18]。盡管LBN被劃分入良性范圍，但許多文獻(xiàn)仍指出它區(qū)別于普通平滑肌瘤，有晚期復(fù)發(fā)、生長(zhǎng)迅速等惡性潛能，而又不同于LMS，它以局部復(fù)發(fā)為主。國(guó)內(nèi)外不乏關(guān)于子宮肌瘤剔除甚至是子宮切除術(shù)后仍有肌瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至是全身播散的案例。因此，具備手術(shù)指征者，如有生育要求或者期望保留子宮，首選子宮肌瘤剔除術(shù)。確診為L(zhǎng)BN者要加強(qiáng)隨訪，若存在肌瘤殘留時(shí)更要重視隨訪。反之，如果沒(méi)有生育要求，子宮切除術(shù)仍應(yīng)當(dāng)是LBN患者的首選治療方式[34,46]，才更有可能獲取遠(yuǎn)期利益。手術(shù)方式的選擇應(yīng)當(dāng)慎重，術(shù)前詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，了解其年齡和生育需求，通過(guò)多種輔助檢查手段盡可能全面認(rèn)識(shí)肌瘤的大小、數(shù)目、位置和性質(zhì)以綜合判斷，全面評(píng)估手術(shù)價(jià)值，制定個(gè)體化治療方案。

5.2 其他微無(wú)創(chuàng)手術(shù)或局部治療

子宮肌瘤的治療還可選擇子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、高強(qiáng)度超聲聚焦、射頻消融等方式。雖然有研究證明這些方式對(duì)縮小子宮肌瘤體積甚至消除子宮肌瘤有效且沒(méi)有嚴(yán)重并發(fā)癥[47-48]，但由于在治療過(guò)程中缺乏病理診斷環(huán)節(jié)，不能判斷肌瘤類型，因此用其治療LBN的療效和風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)定論。

5.3 藥物治療

手術(shù)治療是首選治療方式，可配合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、選擇性孕激素受體拮抗劑、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等藥物縮小子宮肌瘤體積和改善臨床癥狀。

6 治療及隨訪

LBN最初被認(rèn)為是復(fù)發(fā)率低的非典型性平滑肌瘤[49]。普遍認(rèn)為L(zhǎng)BN是子宮平滑肌瘤的一個(gè)良性變體，罕見復(fù)發(fā)，即使復(fù)發(fā)也不會(huì)威脅患者的生存[22]。Ly A等[46]隨訪51例因LBN行手術(shù)治療的患者(平均隨訪42個(gè)月，最短0.3個(gè)月，最長(zhǎng)121.8個(gè)月)，在34例行子宮切除術(shù)患者中發(fā)現(xiàn)1例腹膜復(fù)發(fā)LBN(術(shù)后隨訪至87.5月)；17例行子宮肌瘤剔除術(shù)的患者中有2例后來(lái)行子宮切除術(shù)，并發(fā)現(xiàn)殘留的LBN；1例因復(fù)發(fā)性LBN再次行肌瘤剔除術(shù)，術(shù)后成功妊娠2次?；诖耍麄冋J(rèn)為L(zhǎng)BN在腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)率低(1/34，<2%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更是可以忽略。也有學(xué)者在隨訪中發(fā)現(xiàn)2例LBN術(shù)后復(fù)發(fā)，并被確診為“不能確定惡性潛能的子宮肌瘤”[50]。亦有15年后肌瘤在直腸復(fù)發(fā)，確診為L(zhǎng)MS的案例被報(bào)道[7]。因此LBN應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是低惡性潛力的腫瘤，要強(qiáng)調(diào)隨訪[51]。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上，LBN的發(fā)病率雖然較低，但其惡性潛能不應(yīng)被忽視，尤其針對(duì)反復(fù)復(fù)發(fā)的LBN，我們應(yīng)重視隨訪。同時(shí)需加強(qiáng)對(duì)包括LBN在內(nèi)的一些特殊類型子宮肌瘤的認(rèn)識(shí)，減少誤診，避免過(guò)度治療。目前針對(duì)LBN，主要的治療方式仍是手術(shù)治療，但具體的手術(shù)方案還需要結(jié)合患者病史充分考量制定個(gè)性化方案，在保證治療效果的前提下，盡可能提高患者的生活質(zhì)量。目前關(guān)于LBN的國(guó)內(nèi)外研究有限，其發(fā)病機(jī)制、治療指南、管理方式都還有待更新，這也是今后的研究方向。