周月　方銳　劉迅　謝樂　王瑋　童驕　易亞喬　羅運花　伍大華　張堃　葛金文　彭驊

〔摘要〕 目的 探討血脂、凝血功能、總膽紅素與高血壓（hypertension， HT）合并腦白質病變（white matter lesions， WML）程度的相關性。方法 納入2020年7月至2021年12月在湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、常德市第一中醫(yī)醫(yī)院篩檢的273例HT合并WML患者，根據核磁結果與Fazekas量表評分將WML程度分為輕、中、重度，采集患者人口學資料，檢測血壓、血脂、凝血功能、總膽紅素;通過單因素方差分析、非參數檢驗比較不同分級WML患者血脂、凝血功能、總膽紅素間的差異，Logistic回歸分析二者之間的相關性。結果 HT合并輕度WML患者的年齡顯著低于合并中、重度WML患者（P<0.05）;文化程度和飲酒影響HT合并WML的分級（P<0.01）。HT合并輕度WML患者的凝血酶原時間（prothrombin time， PT）顯著低于HT合并重度WML患者，而活化部分凝血活酶時間（activated partial thrombin time， APTT）顯著高于HT合并中、重度者（P<0.05），3組間其余檢測指標無統(tǒng)計學差異。二分類Logistic回歸分析表明，年齡、APTT、文化程度與HT合并WML的嚴重程度存在相關性。結論 年齡、APTT、文化程度可能是HT合并WML嚴重程度的獨立危險因素，監(jiān)測凝血功能相關指標可以作為初篩或診斷HT合并WML病情的輔助手段之一。

〔關鍵詞〕 高血壓;腦白質病變;血脂;凝血;總膽紅素

〔中圖分類號〕R256? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.017

Correlation analysis of blood lipid， coagulation function and total bilirubin with

hypertension combined with white matter lesions

ZHOU Yue FANG Rui LIU Xun XIE Le WANG Wei TONG Jiao YI Yaqiao LUO Yunhua WU Dahua ZHANG Kun GE Jinwen PENG Hua

（1. College of Integrated Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Academy of Chinese Medicine Affiliated Hospital， Changsha， Hunan 410006， China; 3. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 4. The First Chinese Medicine Hospital of Changde， Changde， Hunan 415000， China; 5. Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China; 6. Changsha Health Vocational College， Changsha， Hunan 410100， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the relationship between blood lipid， coagulation function， total bilirubin and the degree of hypertension （HT） combined with white matter lesions （WML）. Methods 273 patients with HT combined with WML who were screened in The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Academy of Chinese Medicine Affiliated Hospital and The First Chinese Medicine Hospital of Changde from July 2020 to December 2021. According to MRI imaging results and Fazekas scale score， WML was divided into mild， moderate and severe WML. Demographic data of patients were collected to detect blood pressure， blood lipids， coagulation function and total bilirubin. The differences of blood lipid， coagulation function and total bilirubin in patients with different grades of VML were compared by one-way ANOVA and non-parametric test， and the correlation between them was analyzed by Logistic regression analysis. Results The age of patients with HT complicated with mild WML was significantly lower than that of patients with moderate or severe WML （P<0.05）; education level and alcohol consumption influence the classification of HT combined with WML （P<0.01）. Prothrombin time （PT） in patients with HT combined with mild WML was significantly lower than that in patients with HT combined with severe WML， while activated partial thrombin time （APTT） was significantly higher than that in patients with HT combined with moderate or severe WML （P<0.05）， other laboratory tests showed no statistical difference among the three groups. Binary Logistic regression analysis showed that age， APTT and education level were correlated with the severity of HT combined with WML. Conclusion Age， APTT and education level may be independent risk factors for the severity of HT combined with WML， and monitoring indicators related to coagulation function may be one of the supplementary means to screen and diagnose the disease of HT combined with WML.

〔Keywords〕 hypertension; white matter lesions; blood lipid; blood coagulation; total bilirubin

高血壓腦小血管?。╤ypertensive cerebral small vessel disease， HT-CSVD）是因高血壓（hypertension， HT）損傷腦微小動脈、微小靜脈及毛細血管所導致的臨床、病理與影像綜合改變的疾病[1]，臨床表現以認知障礙、步態(tài)異常、睡眠異常等為主[2-3]。隨著HT患病率的逐年升高[4]，HT-CSVD的發(fā)生率可能也隨之增加。當前，HT-CSVD以HT病史和CSVD的腔隙性梗死（lacunar infarction， LI）、腦白質病變（cerebral white matter lesion， WML）、擴張的周圍血管間隙（dilated virchow-robin spaces， dVRS）及腦微出血（cerebral-microbleed， CMB）等影像學特征為定性診斷標準[5-6]。作為HT-CSVD影像學亞型之一的WML，與老年人步態(tài)不穩(wěn)有關[7]，并影響HT-CSVD的預后。近些年，關于HT合并WML相關靶器官損害指標的特征性研究的臨床樣本量較少，并且血液指標與HT合并WML的相關性研究并不多見。不同病變分級的WML是否與血脂、低膽紅素存在明確的相關性，目前尚存爭議[7]。因此，本研究主要探討血脂、凝血功能四項、總膽紅素水平與HT合并WML的關系，從血液相關指標初步判斷HT患者發(fā)生WML甚至CSVD的可能性或嚴重程度，提高WML甚至CSVD的早期篩查率，為臨床防治WML或CSVD提供診療策略。

1 資料與方法

1.1? 研究對象

2020年7月至2021年12月在湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、常德市第一中醫(yī)醫(yī)院篩檢的HT合并WML患者。

1.2? 診斷標準

1.2.1? HT診斷標準? 根據《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[8]，在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg;或既往經?？漆t(yī)生診斷為HT，目前正在使用降壓藥物者。

1.2.2? WML診斷標準? 所有患者行磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）+磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging， SWI）+彌散加權成像（diffusion weighted imaging， DWI）檢查，參考《中國腦小血管病診治共識》與國際血管改變神經影像標準報告小組（STRIVE）關于CSVD中WML的影像診斷標準[5-6]，WML影像學特征如下：腦白質異常信號，范圍大小不等，T1呈等或低信號，T2或T2 FLAIR呈高信號，其內無空腔，如圖1。WML的嚴重程度以Fazekas量表的評分為依據，且該量表將腦室旁和深部白質病變分別進行評分，詳見表1。并將腦室旁高信號和深部白質信號的評分相加，1～2分為輕度，3～4分為中度，5～6分為重度。

1.3? 納入標準

（1）年齡在40～75歲;（2）符合HT和WML的診斷標準;（3）自愿參加試驗且簽署知情同意書;（4）性別、病程不受限制。

1.4? 排除標準

（1）心肌梗死、心力衰竭、嚴重心律失常、腦出血等心血管和腦大血管疾病者;（2）合并有嚴重肝、腎、消化系統(tǒng)或造血系統(tǒng)等疾病者;（3）患有精神疾病或意識模糊不清者;（4）服用降壓藥，血壓無法控制者[收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg];（5）患有糖尿病，但血糖控制不良者;（6）未配合進行顱腦MRI檢查;（7）其他非血管源性疾病導致的WML，如多發(fā)性硬化、白質營養(yǎng)不良等。

1.5? 倫理審查與質控

本項目已于2020年4～5月分別通過了湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院和湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院倫理委員會倫理審查（審查批件號分別為HN-LL-KY-2020-004-01與〔202005〕14號），所有患者均簽署知情同意書。

為了保證不同中心采集參數的一致性，本研究啟動前，由神經內科、影像學專家根據最新指南制定了統(tǒng)一的影像學指標評判標準，并對各分中心影像學醫(yī)師進行了規(guī)范化培訓。

1.6? 血脂、凝血功能、膽紅素值檢測

患者需要在清晨空腹抽取外周靜脈血3～5 mL，離心分離血清或血漿，其中總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三脂（triglyceride， TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol， LDL-C）采用酶法檢測，總膽紅素（total bilirubin， TBIL）采用重氮法檢測，全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen， FIB）、凝血酶時間（thrombin time， TT）。以上指標均由3家臨床中心的檢驗科負責檢測和出具相應檢查結果。

1.7? 統(tǒng)計學方法

對原始調查問卷資料雙人雙機錄入Epi data數據庫，以Microsoft Excel 2019導出相關分析資料，采用SPSS 25.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料用“x±s”表示，計數資料采用頻數及百分比描述。計量資料符合正態(tài)性檢驗者，采用多樣本單因素方差分析（one-way ANOVA）;不符合正態(tài)性，則采用非參數檢驗（Kruskal-Wallis檢驗）。計數資料采用多樣本Kruskal-Wallis檢驗。一般資料、血脂、凝血功能、總膽紅素中有統(tǒng)計學差異的指標與HT合并WML的關系采用二分類Logistic多元回歸分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1? 一般資料

共初篩292例HT患者，剔除19例臨床資料不完整者后，最終納入273例患者。其中HT合并輕度WML患者共195例，合并中度WML共51例，合并重度WML共27例，最終3組的基線資料結果表明，HT合并不同分級WML的年齡存在差異（P=0.005<0.01），差別主要是HT合并輕度WML與HT合并中、重度WML （P=0.047<0.05;P=0.038<0.05）。HT合并不同分級WML的飲酒史存在差異（P=0.000<0.01），差別主要是HT合并輕度WML與HT合并中、重度WML （P=0.000<0.01;P=0.000<0.01）。HT合并不同分級WML的文化程度存在差異（P=0.004<0.01），差別主要是HT合并輕度WML與HT合并中度WML（P=0.004<0.01）。3組間其余基線資料未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。詳見表2。

2.2? HT合并不同分級WML與血壓、血脂、凝血功能、膽紅素的比較

HT合并輕度WML患者的PT顯著低于HT合并重度WML患者（P=0.016<0.05），而APTT顯著高于HT合并中、重度WML患者（P=0.018<0.05;P=0.011<0.05）。

3組間其余檢測指標差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。詳見表3。

2.3? HT合并輕度WML與血壓、凝血功能等的Logistic回歸分析

以HT合并輕度WML （Y=1，是;Y=0，否）作為因變量，同時選擇3組間具有統(tǒng)計學差異的年齡、文化程度（X=1，小學或文盲;X=2，初高中或中專;X=3，大專及以上）、飲酒史（X=0，無;X=1，有）、PT、APTT變量作為自變量納入二分類Logistic多元回歸模型中進行分析。結果顯示，年齡的偏回歸系數為-0.050，P=0.015<0.05;APTT的偏回歸系數為0.099，P=0.000<0.01;文化程度（1）[初高中或中專相對于小學或文盲文憑]的P=0.000<0.01;文化程度（2）[大專及以上相對于小學或文盲文憑]的P=0.068>0.05。PT及飲酒等變量未進入回歸方程。詳見表4。

3 討論

腦白質位于大腦灰質之下，在脊髓灰質的表層，幾乎占據了大腦的一半，在腦內構成含有軸突束組成的神經纖維網絡[9]，介導不同關鍵皮層運動區(qū)和認知區(qū)之間的基本連接。任何導致髓鞘纖維化學成分改變、損傷或缺血的過程都可以在T2加權MRI上表現為腦白質高信號，這也是目前診斷WML的重要手段和金標準。WML發(fā)病機制復雜，目前認為氧化應激、促炎/抑炎失衡、內皮結構破壞與功能紊亂、血腦屏障受損、β-淀粉樣蛋白積累等在WML發(fā)病機制扮演重要角色[10-12]。

WML會導致白質纖維結構完整性受損，引起神經纖維環(huán)路受損，破壞神經元之間、皮質間信號傳遞障礙，進而產生執(zhí)行或認知功能障礙[13-14]，因此，WML被認為是老年人記憶和認知障礙的潛在危險因素。同時，進一步研究發(fā)現輕微認知功能障礙患者腦內β-淀粉樣蛋白的含量與WML評分呈正相關[10]，這亦說明WML影響老年人的認知功能，年齡影響WML的嚴重程度[15]。這與本研究發(fā)現HT合并中重度WML患者的年齡顯著高于HT合并輕度WML者的結果基本一致。且Logistic回歸分析結果亦顯示，年齡可能是HT合并輕度WML的保護因素，即年齡越低，HT合并中重度WML的可能性愈小。因此，隨著老齡化趨勢的增加，及早地診斷WML對于臨床預防和治療、減緩病情進展具有重要的指導意義。

此外，本次研究亦發(fā)現HT合并重度WML患者相比HT合并輕度WML者，PT顯著增高、FIB稍高、APTT則顯著降低。這說明WML的分級與外源性和內源性凝血途徑密切相關，中醫(yī)亦強調從絡脈榮氣虛滯角度治療CSVD相關疾病[16]。但進一步的Logistic回歸分析結果表明，APTT延長可能是HT合并輕度WML的獨立危險因素，即APTT值愈大，HT合并輕度WML的可能性愈大，但轉為中重度WML可能性愈小。這可能是因為人體血管內皮細胞損傷為人體腦部微小血管病變首個發(fā)病環(huán)節(jié)，而內皮細胞損傷會導致人體血清凝血標志物水平如APTT發(fā)生改變，病變累積到一定程度會影響人體認知功能[17]。但由于APTT延長會導致內源性凝血途徑障礙，機體可能出現出血現象，而不是轉為中、重度的WML。

HT合并不同分級WML的發(fā)病與血清中血脂四項并無明確相關性，且血脂相關指標在輕度、中重度WML的發(fā)展趨勢與目前的部分研究結論存在差異[7]。因為血清中高濃度的LDL-C經氧化修飾后形成的氧化LDL-C，能夠損傷血管內皮細胞，是老年人WML的獨立危險因素[18];且高膽固醇血癥大鼠在白質區(qū)會出現軸索損傷、髓鞘脫失和膠質細胞異常激活的變化[19]。但也有研究表明，高水平的LDL-C可能是WML的保護因素[20]。本次研究結果亦顯示，HT合并WML的嚴重程度與膽紅素水平的相關性不明確，這與其他學者關于WML嚴重程度和膽紅素的相關性研究結果基本一致[21]。但亦有研究顯示，膽紅素具有抗氧化劑功效，能拮抗內皮細胞氧化應激損傷，改善腦小血管的自我調節(jié)能力，修復受損的血腦屏障，降低活性氧水平和減輕WML病情，即膽紅素水平的輕度升高對WML具有保護作用[22]，低膽紅素水平則是WML的危險因素[23]，這與本次研究顯示HT合并重度WML的膽紅素水平最低的結果一致。因此，血脂與膽紅素是否與HT合并WML分級存在相關性，目前仍不明晰。

CSVD在中醫(yī)并無確切病名，根據癥狀和體征可以歸屬于“偏枯”“抑郁”等范疇。課題組前期研究發(fā)現痰、虛、風、火與瘀是HT-CSVD的主要發(fā)病因素與病理樞機，血液學相關指標與中醫(yī)證型具有相關性[24]。本研究中HT合并輕度WML患者相較于其他2組，年齡偏低、BMI偏高、血脂相關值偏高，因此，證型可能以痰濕瘀等實證為主，痰則脈絡氣血阻滯，久則化瘀;HT合并中重度WML患者年齡偏高，多氣血津液虛損，虛則脈絡氣血不行，進一步加重血瘀的征象。此外，文化程度作為HT合并WML的潛在危險因素，與腦主神明的中醫(yī)理論密切相關，而腦主神明離不開心的指揮和調控[25]。因此，文化程度越高的HT患者，合并輕度WML的概率越低，即越容易合并中重度WML者。基于HT-CSVD的年齡、BMI等癥狀與血脂存在相關性，根據中醫(yī)辨癥論治的理論探討痰、虛、瘀等證和化痰、活血化瘀、補氣等治則治法在HT-CSVD中的診療作用[16]，對于中醫(yī)藥防治HT-CSVD具有重要意義。

CSVD屬于全腦疾病，局部白質病變可影響其他區(qū)域的灰質，而減緩WML的進展可能有助于預防繼發(fā)性腦萎縮和認知障礙[26]。年齡和APTT作為HT合并WML病情進展的獨立危險因素，可以作為輔助手段幫助臨床初篩與診斷。但本研究尚未深入分析深部腦白質、腦室旁高信號與相關血液指標的關系，且本次研究針對血脂、膽紅素與HT合并WML病變程度的相關性尚不明確，與其他學者的研究存在部分爭議。這需要我們今后增設更多臨床研究中心、擴大樣本量，進行大型前瞻性隊列研究以闡明它們之間的相互關系。

參考文獻

[1] LIU Y， DONG Y H， LYU P Y， et al. Hypertension-induced cerebral small vessel disease leading to cognitive impairment[J]. Chinese Medical Journal， 2018， 131（5）： 615-619.

[2] 汪? 峰，楊? 楠，何宇峰，等.腦小血管病相關認知功能障礙中醫(yī)證型分布研究[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2021，30（14）：1507-1510， 1515.

[3] 詹飛霞，陳曉晗，趙玉丞，等.腦小血管病與睡眠障礙相關性研究進展[J].中國現代神經疾病雜志，2021，21（5）：423-426.

[4] WANG Z W， CHEN Z， ZHANG L F， et al. Status of hypertension in China： Results from the China hypertension survey， 2012-2015[J]. Circulation， 2018， 137（22）： 2344-2356.

[5] 胡文立，楊? 磊，李譞婷，等.中國腦小血管病診治專家共識2021[J].中國卒中雜志，2021，16（7）：716-726.

[6] WARDLAW J M， SMITH E E， BIESSELS G J， et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. The Lancet Neurology， 2013， 12（8）： 822-838.

[7] 方? 波，程? 燕，鐘? 平.血清血脂和膽紅素水平與腦白質病變的相關性研究[J].臨床神經病學雜志，2020，33（3）：186-190.

[8] 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南（2018年修訂版）[J].中國心血管雜志，2019，24（1）：24-56.

[9] 馬麗偉，吳國榕，魏魯慶.腦白質功能：來自BOLD-fMRI的證據[J].生物化學與生物物理進展，2021，48（10）：1177-1183.

[10] YI H A， WON K S， CHANG H W， et al. Association between white matter lesions and cerebral Aβ burden[J]. PLoS One， 2018， 13（9）： e0204313.

[11] GRUETER B E， SCHULZ U G. Age-related cerebral white matter

disease （leukoaraiosis）： A review[J]. Postgraduate Medical Journal， 2012， 88（1036）： 79-87.

[12] 黃維華，呂田明，李煥敏，等.血清載脂蛋白AI、B及其比值與腦白質變性嚴重程度的相關性[J].南方醫(yī)科大學學報，2018，38（8）：992-996.

[13] KIM C， JOHNSON N F， CILLES S E， et al. Common and distinct

mechanisms of cognitive flexibility in prefrontal cortex[J]. The Journal of Neuroscience， 2011， 31（13）： 4771-4779.

[14] 張業(yè)敏，孫中武，周? 農.腦小血管病亞型中腦白質病變和腔隙性腦梗死患者生態(tài)學執(zhí)行功能的特點及影響因素[J].安徽醫(yī)科大學學報，2019，54（11）：1800-1805.

[15] 王? 萍，劉? 玉，王? 書，等.高齡腦白質疏松癥患者危險因素分析及與糖尿病的相關性[J].中華老年多器官疾病雜志，2021，20（7）：527-531.

[16] 周德生，譚惠中.基于絡脈理論辨治腦小血管?。褐嗅t(yī)腦病理論與臨床實證研究（二）[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2019，39（2）：153-158.

[17] 劉? 維，王? 鑫，劉? 虹，等.缺血性腦小血管病患者Hcy、CRP、凝血標志物水平變化及其與認知功能的相關性[J].海南醫(yī)學，2021，32（21）：2740-2743.

[18] 劉緒魁，仇發(fā)美，李? 英，等.小而密低密度脂蛋白膽固醇與老年人腦白質病變的相關性[J].中華老年心腦血管病雜志，2020，22（7）：684-687.

[19] 趙娜娜，郭洪權，謝? 怡，等.LDLR基因敲除高膽固醇血癥大鼠的腦白質改變[J].國際腦血管病雜志，2018，26（1）：36-41.

[20] 何? 敏，陳后勤，邵凌云，等.腦白質疏松癥的臨床危險因素分析[J].中國實用神經疾病雜志，2017，20（19）：58-60.

[21] 趙? 嬌，管維平.高齡男性腦白質損傷的嚴重度與血清膽紅素水平的相關性[J].中華保健醫(yī)學雜志，2015，17（1）：33-35.

[22] 王裕鵬.急性腦梗死患者血膽紅素與腦白質高信號嚴重程度相關性研究[D].鄭州：鄭州大學，2017：22-25.

[23] 李? 晶，法憲恩，楊? 萍，等.腦白質高信號嚴重程度與膽紅素水平關系的研究[J].中華實驗外科雜志，2020，37（2）：321-323.

[24] 謝文君，方? 銳，王珊珊，等.高血壓腦小血管病中醫(yī)證型與靶器官損傷因素的相關性分析[J].世界科學技術-中醫(yī)藥現代化，2021，23（12）：4382-4388.

[25] 陳思馨，紀立金.“心神”與“腦神”之辨析[J].時珍國醫(yī)國藥，2019，30（1）：151-152.

[26] WANG Y F， YANG Y F， WANG T Y， et al. Correlation between white matter hyperintensities related gray matter volume and cognition in cerebral small vessel disease[J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases， 2020， 29（12）： 105275.

（本文編輯? 蘇? 維）