楊帆，程玲，張敏，王琍琍，聞慧琴

1 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，合肥 230000；2 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院輸血科

新生兒敗血癥是指新生兒真菌或細(xì)菌所引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是造成新生兒死亡的重要原因，約占新生兒病死率的16%［1］。新生兒敗血癥早期癥狀不明顯，加之臨床缺乏特異性的診斷方法，給疾病早期診斷帶來(lái)一定困難［2］。目前，臨床診斷新生兒敗血癥多依賴(lài)于血培養(yǎng)，但血培養(yǎng)容易受采血量、菌落含量等因素影響，陽(yáng)性率較低［3-4］。而對(duì)于不能完全排除敗血癥的新生兒，往往會(huì)經(jīng)驗(yàn)性使用大量抗菌藥物，不僅會(huì)增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，甚至還會(huì)引起壞死性小腸結(jié)腸炎等疾病，從而增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)新生兒敗血癥進(jìn)行有效的抗菌藥物管理具有重要意義。敗血癥風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器（SRC）是國(guó)外學(xué)者建立的新生兒敗血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)新生兒敗血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)提出相應(yīng)的抗菌藥物使用建議，對(duì)降低血培養(yǎng)檢驗(yàn)率和臨床抗菌藥物使用率具有顯著效果［5］。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于SRC 在新生兒敗血癥抗菌藥物管理中應(yīng)用的報(bào)道較少。傾向性匹配評(píng)分（PSM）可通過(guò)利用變量Logistic 回歸模型，將匹配后研究對(duì)象各個(gè)特征變量的分布趨于平衡，更好地消除不同分組研究對(duì)象的基線(xiàn)資料差異，從而提高研究的臨床價(jià)值。本研究基于PSM 方法探討了SRC 在新生兒早發(fā)型敗血癥（EOS）抗菌藥物管理中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2015 年 7 月—2021 年 6 月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的疑似EOS 新生兒64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)疑診為EOS［6］；②新生兒日齡≤24 h、胎齡28～42 周；③臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重先天性畸形需外科手術(shù)者；②住院時(shí)間＜3 d 者；③入院前已確診EOS 者。根據(jù)新生兒性別、是否自然分娩、出生體質(zhì)量、母親年齡、產(chǎn)前抗菌藥物使用情況，通過(guò)SPSS軟件基于PSM 法對(duì)接受SRC 評(píng)分輔助臨床抗菌藥物管理（觀察組）和抗菌藥物治療參考新生兒敗血癥診療方案（對(duì)照組）新生兒進(jìn)行1∶1 匹配，最終觀察組和對(duì)照組各納入32 例。其中，觀察組男18 例、女14 例，自然分娩17例、剖宮產(chǎn)15例，出生時(shí)體質(zhì)量（3 256±473）g，母親年齡（28.52 ± 2.31）歲，產(chǎn)前使用抗菌藥物2例；對(duì)照組男21例、女11例，自然分娩19例、剖宮產(chǎn)13 例，出生時(shí)體質(zhì)量（3 182 ± 496）g，母親年齡（27.97±2.96）歲，產(chǎn)前使用抗菌藥物1例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：安醫(yī)一附院倫審-PJ2020-12-04），患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 抗菌藥物管理方法 觀察組首先通過(guò)SRC評(píng)估EOS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估參數(shù)包括本地區(qū)活產(chǎn)嬰兒EOS 的發(fā)病率、孕周、胎膜早破時(shí)間、產(chǎn)前母體最高體溫、產(chǎn)前母體有無(wú)B 族鏈球菌感染以及母體孕期抗菌藥物使用情況［7］。其中，本地區(qū)活產(chǎn)嬰兒EOS的發(fā)病率為0.62‰［8］。根據(jù)新生兒入院時(shí)臨床風(fēng)險(xiǎn)分層分為“敗血癥表現(xiàn)、疑似表現(xiàn)、正常表現(xiàn)”三類(lèi)［9］，并給予相應(yīng)的推薦治療意見(jiàn)，見(jiàn)表1、2。推薦治療意見(jiàn)共5 種：①無(wú)需特殊處理；②密切觀察；③完善血培養(yǎng)且密切觀察；④考慮抗菌藥物治療且完善血培養(yǎng)；⑤經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。本研究設(shè)定SRC陽(yáng)性結(jié)果為③④⑤。

表1 依據(jù)臨床表現(xiàn)的新生兒敗血癥風(fēng)險(xiǎn)分層

對(duì)照組參照新生兒敗血癥診療共識(shí)給予相應(yīng)的抗菌藥物治療，動(dòng)態(tài)觀察疑診EOS新生兒入院36 h內(nèi)臨床表現(xiàn)和WBC計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）等判斷感染的指標(biāo)。未確定感染前，經(jīng)驗(yàn)性選用廣譜抗菌藥物組合治療；確定感染后，改用敏感抗菌藥物治療。若疑診EOS新生兒臨床癥狀未得到任何緩解，更換其他抗菌藥物。無(wú)任何感染指征，則停用抗菌藥物。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組入院時(shí)SRC評(píng)分（評(píng)分細(xì)則參照http：//www. kp. org/EOScalc）、住院時(shí)間、抗菌藥物使用情況（包括使用例數(shù)和使用時(shí)間）、臨床轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥發(fā)生率、血培養(yǎng)檢驗(yàn)、WBC計(jì)數(shù)和CRP等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，結(jié)果比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 SRC風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)處置方案

2 結(jié)果

2.1 兩組入院時(shí)SRC 評(píng)分以及治療、轉(zhuǎn)歸情況比較 見(jiàn)表3、4。

表3 兩組入院時(shí)SRC評(píng)分、抗菌藥物使用時(shí)間、住院時(shí)間、WBC計(jì)數(shù)、CRP比較（）

表3 兩組入院時(shí)SRC評(píng)分、抗菌藥物使用時(shí)間、住院時(shí)間、WBC計(jì)數(shù)、CRP比較（）

組別觀察組對(duì)照組CRP（mg/L）22.54±3.57 19.78±7.91 1.799＞0.05 n 32 32 t P入院時(shí)SRC評(píng)分（分）3.13±0.74 2.71±0.63 2.445＜0.05抗菌藥物使用時(shí)間（d）6.21±0.82 7.49±0.93 5.840＜0.05住院時(shí)間（d）10.25±0.64 9.25±0.82 5.438＜0.05 WBC計(jì)數(shù)（×109/L）33.61±2.81 31.79±6.54 1.446＞0.05

表4 兩組使用抗菌藥物、血培養(yǎng)檢驗(yàn)及臨床轉(zhuǎn)歸和并發(fā)癥情況比較［例（%）］

2.2 WBC 計(jì)數(shù)、CRP 和 SRC 評(píng)分對(duì) EOS 的預(yù)測(cè)效能分析 ROC 曲線(xiàn)分析顯示，WBC 計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)EOS的曲 線(xiàn) 下 面 積（AUC）為 0.877（95%CI：0.786～0.967），最佳截?cái)嘀禐?2.42 × 109/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)EOS 的靈敏度為96.30%、特異度為60.00%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.86%，陰性預(yù)測(cè)值為75.00%；CRP 預(yù)測(cè)EOS 的AUC為 0.578（95%CI：0.452～0.703），最佳截?cái)嘀禐?0.17 mg/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)EOS 的靈敏度為51.85%、特異度為40.00%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為82.35%，陰性預(yù)測(cè)值為13.33%；SRC評(píng)分預(yù)測(cè)EOS的AUC為0.928（95%CI：0.861～0.994），最 佳截 斷 值 為1.679 分，此時(shí)其預(yù)測(cè)EOS 的靈敏度為96.30%、特異度為80.00%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為96.30%，陰性預(yù)測(cè)值為 80.00%。與 WBC 計(jì)數(shù)、CRP 相比，SRC 評(píng)分預(yù)測(cè)EOS的AUC、靈敏度、特異度明顯提高。見(jiàn)圖1。

圖1 WBC計(jì)數(shù)、CRP、SRC評(píng)分預(yù)測(cè)EOS的ROC曲線(xiàn)

3 討論

敗血癥是新生兒嚴(yán)重的感染性疾病之一，常見(jiàn)的致病菌為B族鏈球菌和大腸埃希菌。美國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，胎齡＜34 周的活產(chǎn)嬰兒EOS 發(fā)病率為6‰，而胎齡22～24 周的活產(chǎn)嬰兒EOS 發(fā)病率高達(dá)32‰［10］，提示胎齡越小的活產(chǎn)嬰兒EOS 發(fā)病率越高。國(guó)內(nèi)有學(xué)者指出，產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物能夠降低EOS 的發(fā)病率，但其對(duì)EOS 的病死率并無(wú)明顯影響［11］。目前，對(duì)于血培養(yǎng)陰性的EOS 新生兒診療仍存在爭(zhēng)議。文獻(xiàn)報(bào)道，最初經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療多依據(jù)EOS 新生兒的臨床表現(xiàn)，結(jié)合當(dāng)?shù)爻Ｒ?jiàn)的病原菌譜，從而選擇相應(yīng)的抗菌藥物［12］。但由于EOS 新生兒早期臨床表現(xiàn)并不明顯，臨床多選擇廣譜抗菌藥物，但對(duì)于抗菌藥物使用時(shí)間和療程無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)［13］。

新生兒敗血癥診療共識(shí)指出，對(duì)于疑似EOS 新生兒應(yīng)根據(jù)其臨床表現(xiàn)，結(jié)合高危因素，在出生后盡早使用抗菌藥物，排除診斷后應(yīng)立即停用抗菌藥物［14］；而對(duì)于臨床表現(xiàn)不明顯但存在高危因素的疑診EOS 新生兒，建議盡早使用抗菌藥物。但對(duì)于不能完全排除EOS 的新生兒，往往會(huì)經(jīng)驗(yàn)性使用大量抗菌藥物，不僅會(huì)增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，甚至還會(huì)引起壞死性小腸結(jié)腸炎等疾病，從而增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)新生兒敗血癥進(jìn)行有效的抗菌藥物管理具有重要意義。SRC 是美國(guó)Kaiser Permanente 研究中心建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，在預(yù)測(cè)EOS 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中納入了當(dāng)?shù)鼗町a(chǎn)嬰兒EOS 的發(fā)病率、胎齡、有無(wú)胎膜早破等高危因素，從而獲得EOS 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，為EOS的臨床診斷提供了極大幫助。近年來(lái)，SRC因無(wú)創(chuàng)、便捷、預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性良好等優(yōu)勢(shì)在國(guó)外新生兒醫(yī)師預(yù)測(cè)EOS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中得到廣泛應(yīng)用［15-17］，但將其用于EOS 新生兒抗菌藥物管理的研究相對(duì)較少。一項(xiàng)歐洲的單中心研究發(fā)現(xiàn)，相較于參照常規(guī)指南進(jìn)行抗菌藥物治療的EOS 新生兒，使用SRC 的EOS新生兒能夠減少44%經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物用量［18］。

本研究基于PSM 方法探索了SRC 在EOS 抗菌藥物管理中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示，觀察組入院時(shí)SRC 評(píng)分高于對(duì)照組，抗菌藥物使用時(shí)間少于對(duì)照組、住院時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，使用抗菌藥物例數(shù)和血培養(yǎng)檢驗(yàn)例數(shù)少于對(duì)照組，并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩組WBC 計(jì)數(shù)、CRP 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示SRC 指導(dǎo)下的抗菌藥物管理有助于降低疑診EOS新生兒抗菌藥物使用，縮短抗菌藥物使用時(shí)間，降低血培養(yǎng)檢驗(yàn)率，而住院時(shí)間增加可能與入院時(shí)SRC評(píng)分較高有關(guān)。兩組臨床轉(zhuǎn)歸比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SRC 指導(dǎo)下的抗菌藥物管理并不會(huì)影響疑診EOS新生兒的臨床轉(zhuǎn)歸。

本研究進(jìn)一步采用ROC 曲線(xiàn)分析了SRC 對(duì)EOS的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，WBC計(jì)數(shù)、CRP、SRC評(píng)分預(yù)測(cè) EOS 的AUC分別為 0.877、0.578、0.928，SRC 評(píng)分預(yù)測(cè) EOS 的AUC高于 WBC 計(jì)數(shù)和 CRP，并且其靈敏度和特異度均較高。提示SRC在預(yù)測(cè)EOS新生兒中具有較高的臨床價(jià)值。由于EOS 病情進(jìn)展快，SRC 指導(dǎo)下的抗菌藥物管理容易出現(xiàn)滯后性等問(wèn)題，現(xiàn)有的研究缺少大樣本量的回顧性分析來(lái)驗(yàn)證SRC 在預(yù)測(cè)EOS 中的準(zhǔn)確性。國(guó)外有研究報(bào)道，SRC 本質(zhì)上是基于危險(xiǎn)因素得出的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但各地區(qū)活產(chǎn)嬰兒EOS 的發(fā)病率、經(jīng)濟(jì)條件、臨床醫(yī)師依從性等均存在差異［19-20］，在一定程度上影響了SRC 的準(zhǔn)確性。同時(shí)，大多數(shù)EOS 血培養(yǎng)陽(yáng)性的新生兒早期臨床表現(xiàn)不具有特異性，使用SRC 進(jìn)行早期抗菌藥物指導(dǎo)仍存在遺漏情況，導(dǎo)致延誤治療。對(duì)于減少過(guò)度使用抗菌藥物的益處與延誤治療的風(fēng)險(xiǎn)，這兩者的權(quán)衡常是影響臨床醫(yī)生選擇SRC對(duì)EOS 新生兒進(jìn)行抗菌藥物管理的重要因素。因此，對(duì)于無(wú)明顯臨床表現(xiàn)的EOS新生兒，SRC評(píng)估后應(yīng)密切觀察其病情變化并及時(shí)調(diào)整治療方案。

綜上所述，疑診EOS 新生兒通過(guò)SRC 指導(dǎo)抗菌藥物管理能夠縮短抗菌藥物使用時(shí)間、降低血培養(yǎng)檢驗(yàn)率，但對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)明顯影響。本研究存在一定不足之處，如納入的樣本量較小及各地區(qū)活產(chǎn)嬰兒EOS 的發(fā)病率、醫(yī)療設(shè)施和人力資源存在差異等，SRC的有效性和安全性仍需在多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究中驗(yàn)證。