趙雅冬，陳敏 ，劉海霞，程麗霞

1 濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261000；2 濰坊市疾病預(yù)防控制中心慢病科；3 濰坊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病與甲狀腺疾病是內(nèi)分泌系統(tǒng)中兩大主要疾病，尤其是1型糖尿病（T1DM），一旦發(fā)病需終身治療，且極易同時伴發(fā)其他疾病，降低了患者生活質(zhì)量。研究顯示，T1DM兒童患其他自身免疫性疾病的風(fēng)險更高，尤其是自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）［1］。另有報道，35.4%T1DM患者合并AITD，其中89.7%AITD患者同時存在甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）水平異常［2］。T1DM 與AITD 均屬于器官特異性自身免疫疾病，當(dāng)合并兩種以上自身免疫器官受損時，稱為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征（APS），AITD 和T1DM 關(guān)聯(lián)通常被稱為APSⅡ型［3］。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，T1DM與AITD有很多共同的遺傳基礎(chǔ)，這在一定程度上提示了APSⅡ型的發(fā)病原因，但其相關(guān)機制并未闡明。本研究擬通過分析T1DM 患者胰島自身抗體與甲狀腺抗體的相關(guān)性，尋求患者胰島自身抗體與甲狀腺抗體的異常規(guī)律，以便為臨床診療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2020 年 1 月-2021 年 7 月濰坊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T1DM患者55例（觀察組），男30例、女25例，年齡3.4～75（29.6± 3.5）歲，病程0.5～12.0（6.6±2.4）個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO 2020年最新T1DM診斷分型標(biāo)準(zhǔn)［4］；②反復(fù)出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒；③口服葡萄糖耐量試驗和胰島素釋放試驗提示胰島功能不良。同時，觀察組排除繼發(fā)性糖尿病、妊娠糖尿病及類風(fēng)濕、腫瘤等自身免疫性相關(guān)疾病患者。另選取同期于濰坊市人民醫(yī)院體檢健康人群60 例為對照組，男28 例、女32 例，年齡12～65（32.5 ± 1.2）歲；均排除糖尿病家族史、其他自身免疫性疾病史以及有心腦血管疾病、其他慢性病病史者。兩組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)濰坊市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2022 倫審批第010 號），患者或其家屬對疾病各項檢查及治療均知情同意。

1.2 檢測方法 兩組禁食10 h以上，于次日清晨抽取空腹靜脈血5 mL。胰島細(xì)胞抗體（ICA）檢測采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，胰島素抗體（IAA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）檢測采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒購于深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司。甲狀腺功能指標(biāo)FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb 檢測采用化學(xué)發(fā)光免疫夾心分析法，試劑盒購于上海藍(lán)怡科技有限公司。

1.3 甲狀腺功能異常判定 根據(jù)甲狀腺功能異常診斷標(biāo)準(zhǔn)［5-7］進行如下判定。臨床甲亢：有甲亢表 現(xiàn) ，TSH＜0.27 mU/L，F(xiàn)T4＞22 pmol/L 或 FT3＞6.8 pmol/L；亞臨床甲亢：無臨床甲亢癥狀，TSH＜0.27 mU/L，F(xiàn)T4、FT3在正常范圍；臨床甲減：有甲減表現(xiàn)，TSH＞4.2 mU/L，F(xiàn)T4＜12 pmol/L或FT3＜3.1 pmol/L；亞臨床甲減：無臨床甲減癥狀，TSH＞4.2 mU/L，F(xiàn)T3 3.1～6.8 pmol/L、FT4 12～22 pmol/L在正常范圍。

1.4 自身抗體陽性、陰性的判定 胰島自身抗體正常參考值為ICA 0～29.79 U/mL，IAA 0～20 IU/mL，GADA 1～17 IU/mL。甲狀腺自身抗體正常參考值為TPOAb 1～16 IU/mL，TGAb 5～100 IU/mL。超出正常值認(rèn)定為陽性（+），未超出正常值認(rèn)定為陰性（-）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺功能異常情況 觀察組亞臨床甲減發(fā)生率、總體甲狀腺功能異常發(fā)生率高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組甲狀腺功能異常情況［例（%）］

2.2 兩組胰島自身抗體陽性率比較 兩組血清IAA、GADA陽性率及任一抗體陽性率比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組ICA、IAA和GADA陽性率比較［例（%）］

2.3 兩組甲狀腺自身抗體陽性率比較 觀察組血清中甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb 陽性率及任一抗體陽性率均高于對照組（P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組甲狀腺自身抗體陽性率比較［例（%）］

2.4 T1DM 胰島自身抗體異常與甲狀腺自身抗體異常的相關(guān)性 T1DM 中，IAA 陽性與 AA 陰性患者比較，GADA 陽性與 GADA 陰性患者比較，TGAb、TPOAb陽性率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），顯示胰島自身抗體IAA、GADA 陽性患者更容易并發(fā)甲狀腺自身抗體異常。見表4。

表4 T1DM胰島自身抗體異常與甲狀腺自身抗體異常的關(guān)系（例）

3 討論

T1DM 是一種胰島β 細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏的自身免疫性疾病，目前認(rèn)為胰島自身抗體與T1DM 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。新發(fā)病的T1DM 患者胰島自身抗體陽性率可達(dá)80%～90%，自身抗體聯(lián)合檢測能提高診斷T1DM 的陽性率［8］，其中較重要的抗體為ICA、IAA 和GADA。ICA 為特異性抗體，通常存在于T1DM 的早期病程中，可對胰島細(xì)胞胞質(zhì)成分產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)，存在時間短，其陽性率隨病程的進展逐漸降低。GADA 是T1DM 患者血清中可檢測到出現(xiàn)最早的自身抗體，其濃度水平與胰島β細(xì)胞的受損程度密切相關(guān)［9］，是檢測T1DM 時使用最廣泛的標(biāo)志物，其濃度與病程進展呈正相關(guān)。IAA 是評價胰島細(xì)胞自身免疫功能的敏感性指標(biāo)，在新發(fā)T1DM 中陽性率高達(dá)50%［10］。我們對比了T1DM 患者與體檢健康人群血清胰島自身抗體水平，結(jié)果顯示T1DM 患者血清中IAA、GADA 抗體陽性率顯著高于健康人群，這與相關(guān)研究一致［11］；而兩組間ICA 陽性率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與本次納入患者病程較長有關(guān)。

AITD 也是臨床上常見的器官特異性自身免疫性疾病，以甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤和甲狀腺自身抗體（TGAb 和 TPOAb）的產(chǎn)生為特征［12］。AITD 和T1DM 經(jīng)常發(fā)生在同一個體或家系中，可以推測兩者具有相同的遺傳易感基因，同時暗示著免疫發(fā)病機理的共享途徑。并且當(dāng)AITD 和T1DM 伴發(fā)時，通常會相互作用、相互影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率高于對照組，這與既往報道一致［13］。當(dāng) AITD 與 T1DM 關(guān)聯(lián)可被診斷為APSⅡ型，這在臨床中并不少見。T1DM 患者年幼發(fā)病，若合并甲狀腺功能減退，表現(xiàn)較為隱匿，嚴(yán)重者可引起骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙以及智力低下。若合并甲狀腺功能亢進則會增加心血管疾病與骨質(zhì)疏松的患病風(fēng)險。相關(guān)研究表明，即使初查時甲狀腺功能正常，但約1/3 T1DM 患者會發(fā)展為甲狀腺功能異常［14］，因此對T1DM 患者進行甲狀腺自身抗體的篩查是十分必要的。

研究顯示，T1DM 患兒甲狀腺自身抗體陽性率可達(dá)5%～22%，成人可達(dá)15%～30%［15］。本研究中T1DM 患者血清中甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb 檢出率均高于對照組，這與上述研究相一致。同時我們更進一步分析T1DM 患者胰島自身抗體與甲狀腺抗體間的異常規(guī)律，結(jié)果顯示IAA、GADA 陽性患者TGAb、TPOAb 陽性率高于相應(yīng)陰性患者，提示IAA、GADA 陽性的T1DM 患者更容易伴發(fā)甲狀腺疾病。尤其是GADA 陽性與陰性患者比較TGAb、TPOAb陽性率差異更明顯，這可能與GADA 相應(yīng)抗原——谷氨酸脫羧酶抗原表達(dá)位置有關(guān)；該抗原在甲狀腺濾泡細(xì)胞上表達(dá)，因此GADA 陽性提示伴發(fā)AITD 的風(fēng)險增高。

綜上所述，T1DM 患者發(fā)生甲狀腺自身抗體陽性的概率較健康人群高，且GADA 陽性者自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病風(fēng)險更高，GADA可能是T1DM和AITD 共同的免疫相關(guān)標(biāo)記物。因此，對于T1DM患者，特別是胰島細(xì)胞自身抗體陽性患者，應(yīng)常規(guī)篩查甲狀腺自身抗體，可疑患者應(yīng)長期隨訪，這對APSⅡ型的早期診斷與干預(yù)治療有重要意義。