陳羽佳，黃家福，閆保娟，陳小根

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院輸血科，江蘇 南京 210000；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九一0醫(yī)院輸血科,福建 泉州 362000；3.江蘇省南京市紅十字醫(yī)院門診部,江蘇 南京 210000)

缺血性腦卒中是臨床最常見的卒中類型，約占卒中總數(shù)的85%，輕型腦卒中占缺血性腦卒中總例數(shù)的46.4%，盡管輕型腦卒中癥狀輕微，但卒中復(fù)發(fā)率較高[1]。臨床對于輕型腦卒中患者常采用阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療，但是個體間存在凝血功能和抗血小板反應(yīng)性差異，治療效果往往不同[2]?，F(xiàn)有研究顯示,阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)與血小板反應(yīng)性存在密切關(guān)系[3]。凝血功能指標(biāo)與血栓形成、缺血事件有關(guān)，但是無法有效反映血栓形成的趨勢和凝血系統(tǒng)的動態(tài)變化，血栓彈力圖(thrombus elastography，TEG)可檢測自血凝塊啟動至纖溶過程各個階段的情況，反映阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)[4]。因此推測TEG可能與缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)有關(guān)，有望成為其潛在的預(yù)測指標(biāo)，鑒于此,本研究擬探討TEG聯(lián)合凝血功能在缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，以期為臨床病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年4月1日—2020年11月30日南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房收治的缺血性腦卒中患者732例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②入院后具接受氯吡格雷(75 mg/d)和阿司匹林(急性期100 mg/d)雙重抗血小板治療；③不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證；④無阿司匹林和氯吡格雷禁忌證；⑤輕型卒中患者[美國國立衛(wèi)生研究所腦卒中評分(National Institutes of Health Stroke Score，NIHSS)評分≤3分]，起病病程<24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中；②采用靜脈溶栓或血管介入治療者；③采用抗凝或絳纖治療者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2TEG和凝血指標(biāo)檢測 儀器：血栓彈力圖儀teg5000(美國血液技術(shù)公司)全自動凝血分析儀CS-5100(希森美康)。所有患者雙重抗血小板治療7 d后采集外周靜脈血4 mL 注入含3.2%肝素抗凝試管，3 mL注入枸櫞酸鈉抗凝試管。肝素抗凝試管血標(biāo)本混勻后棄去初段2 mL后進行TEG檢測，檢測內(nèi)容包括凝血反應(yīng)時間(coagulation reaction time，R)、血塊生成時間(blood clot formation time，K)、血細胞凝集塊形成速度(rate of hemagglutination formation α，α角)、血凝塊最大強度(blood clots maximum intensity，MA值)、30 min血凝塊幅度減少速率(percentage decrease of clot in 30 minutes，LY30)、凝血綜合指數(shù)(coagulation index，CI)。枸櫞酸鈉抗凝試管混勻離心(3 000 r/min，半徑10 cm，時間10 min)后采用全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、D-二聚體。

1.3臨床資料收集 收集患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并疾病(心房顫動、心肌梗死)、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高脂血癥、高血壓)、既往短暫性腦缺血發(fā)作病史、腦卒中家族史、并發(fā)癥(癲癇、肺炎、深靜脈血栓)。

1.4隨訪 6個月時隨訪，統(tǒng)計隨訪期間缺血性腦卒中復(fù)發(fā)情況，缺血性腦卒中復(fù)發(fā)定義為經(jīng)治療好轉(zhuǎn)或痊愈者再次出現(xiàn)新的缺血性中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷癥狀或體征或顱腦CT或MRI提示新發(fā)同側(cè)或?qū)?cè)缺血病灶[6]。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic逐步回歸分析缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的危險因素。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，分析TEG、凝血功能指標(biāo)對缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，Z檢驗分析曲線下面積差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組基線資料比較 732例患者隨訪失聯(lián)24例，余708例患者中復(fù)發(fā)226例(復(fù)發(fā)組)，未復(fù)發(fā)482例(未復(fù)發(fā)組)。復(fù)發(fā)組吸煙史、合并心房顫動、糖尿病、既往短暫性腦缺血發(fā)作、并發(fā)深靜脈血栓比例高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組性別、年齡、基線NIHSS評分、飲酒史、合并心肌梗死、高脂血癥、高血壓、腦卒中家族史、并發(fā)癲癇、并發(fā)肺炎差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組基線資料比較

2.2復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組TEG、凝血功能指標(biāo)比 較復(fù)發(fā)組R、K、INR低于未復(fù)發(fā)組，α角、MA值、CI、FIB、D-二聚體高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組LY30、PT、APTT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組TEG、凝血功能指標(biāo)比較

2.3缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)影響因素分析 以缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)(否=0，是=1)為因變量，以吸煙史(否=0，是=1)、合并心房顫動(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、既往短暫性腦缺血發(fā)作(否=0，是=1)、并發(fā)深靜脈血栓(否=0，是=1)、R、K、α角、MA值、CI、INR、FIB、D-二聚體(連續(xù)性變量)為自變量，采用向后逐步法排除無關(guān)變量(入=0.05，出=0.10)，進行Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、高α角、高MA值、高D-二聚體是缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05)，見表3。校正糖尿病后α角(OR=1.411，95%CI：1.006～1.987)、MA值(OR=1.205，95%CI：1.003～1.475)、D-二聚體(OR=1.198，95%CI：0.101～1.387)仍是缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05)。

表3 缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的Logistic回歸方程

2.4預(yù)測缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的價值分析 α角、MA值、D-二聚體預(yù)測缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的最佳截斷值為70.06 °、69.15 mm、0.51 mg/L曲線下面積為0.720、0.756、0.760，聯(lián)合四項指標(biāo)后預(yù)測缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的曲線下面積為0.910，高于單獨指標(biāo)預(yù)測(Z=2.692、2.351、2.368，P=0.003、0.013、0.010)，見表4和圖1。

表4 預(yù)測缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的效能分析

圖1 預(yù)測缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的ROC曲線圖

3 討 論

研究資料表明,缺血性腦卒中患者抗血小板治療期間卒中復(fù)發(fā)率為1/3～1/2[7]，復(fù)發(fā)性腦卒中患者死亡和心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險明顯增加[8]，服用抗血小板藥物治療患者發(fā)生復(fù)發(fā)性腦缺血性事件一直是困擾臨床醫(yī)師的主要問題?？寡“逯委熓∈芎喜⒓膊?、基礎(chǔ)疾病、血管條件等多種因素影響，隨著臨床研究進展發(fā)現(xiàn)抗血小板抵抗反應(yīng)與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)[7,9]以及神經(jīng)功能惡化[10]有關(guān)。凝血功能及TEG是目前公認的與血栓性事件有關(guān)的指標(biāo)，尤其是TEG作為動態(tài)、連續(xù)、定量定性判斷血凝狀態(tài)的方法，操作快捷簡便、用時短，能滿足患者病情評估的需求[11]，TEG參數(shù)在缺血性腦卒中患者缺血和出血事件預(yù)測中具有較高價值[12]。對于抗血小板藥物無應(yīng)答者，TEG檢測也有助于篩選潛在的敏感藥物，指導(dǎo)臨床治療[13]。因此凝血功能及TEG指標(biāo)可能與缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組R、K、INR低于未復(fù)發(fā)組，α角、MA值、CI、FIB、D-二聚體高于未復(fù)發(fā)組，其中R值反映凝血時間，K值代表血凝塊的形成時間，MA值代表纖維蛋白血栓形成的絕對強度，α角代表血栓形成的速度，CI代表綜合凝血指數(shù)，R值、K值越低，MA值、α角越高代表凝血和纖維蛋白功能增高，血液處于高凝狀態(tài)[14]。D-二聚體是典型的凝血指標(biāo)，為纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平升高提示血液高凝[15]，F(xiàn)IB是凝血和止血過程中的重要纖維蛋白，高FIB水平與缺血事件密切相關(guān)[16]，INR常用于測定華法林用量和療效，INR過低提示血液高凝，需接受抗凝治療[17]。由此可見缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)患者凝血功能以及TEG參數(shù)均處于異常狀態(tài)，凝血功能異常，血液黏滯度增高可能與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)。進一步回歸分析發(fā)現(xiàn)，高α角、高MA值、高D-二聚體是缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的危險因素，證實了血液高黏滯狀態(tài)與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，提示凝血功能指標(biāo)D-二聚體、TEG參數(shù)α角、MA值可作為卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測因子。相關(guān)研究同樣指出D-二聚體水平升高是急性缺血性腦卒中發(fā)病的獨立危險因素[18]，TEG參數(shù)MA值與急性缺血性腦卒中患者雙抗治療結(jié)束后1個月的效果有關(guān)[19]。

本研究結(jié)果顯示，MA值、α角、D-二聚體預(yù)測缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的曲線下面積分別為0.720、0.756、0.760，說明MA值、α角、D-二聚體均具有預(yù)測缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的價值，聯(lián)合MA值、α角、D-二聚體三項指標(biāo)曲線下面積明顯擴大，提示凝血功能指標(biāo)與TEG參數(shù)聯(lián)合監(jiān)測更有助于識別雙聯(lián)抗血小板治療后腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，對腦卒中患者預(yù)后預(yù)測以及治療指導(dǎo)更具臨床價值。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病與缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)也存在密切關(guān)系，國家卒中登記數(shù)據(jù)顯示合并糖尿病的腦卒中患者發(fā)病后3～6個月死亡、殘疾和復(fù)發(fā)率均高于未合并糖尿病患者[20]。高血糖可引起炎性介質(zhì)增加，干擾阿司匹林抗血小板活性，導(dǎo)致血栓形成[21]。綜上所述，凝血功能異常與缺血性腦卒中雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)有關(guān)，TEG參數(shù)α角、MA值、凝血功能指標(biāo)D-二聚體對腦卒中復(fù)發(fā)有一定預(yù)測價值，聯(lián)合三項指標(biāo)可提高預(yù)測效能。

本研究創(chuàng)新之處在于首次描述了凝血功能指標(biāo)和TEG參數(shù)在缺血性腦卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療后復(fù)發(fā)的潛在價值，為臨床預(yù)后評估提供了新的方法。不足之處在于樣本范圍較為局限，凝血功能指標(biāo)和TEG參數(shù)與靜脈溶栓或血管介入術(shù)后卒中復(fù)發(fā)是否有關(guān)尚待進一步研究證實。