王磊　郝永強

為什么要認識骨髓纖維化

骨髓纖維化是一個比較少見的血液系統(tǒng)疾病，可能很多人甚至是醫(yī)護人員也都沒有聽說過。因此，看到這個疾病的名稱時，首先會產生一個困惑——該到哪個科室就診？按照通常的習慣，疾病最基本的命名方式為“病因+特點+位置+癥狀”，所以大多數(shù)臨床中常見的疾病都包含了其中的一條或者多條，為初步判斷疾病的科屬提供一定的啟示作用。而我們再回頭來看骨髓纖維化所包含的“骨髓”“纖維化”這兩個字眼，似乎在骨科疾病的名稱中更多見，因此就容易給患者、導醫(yī)人員甚至非腫瘤專業(yè)的醫(yī)護人員造成誤導，給患者的就醫(yī)帶來很多彎路。

另外一個方面，骨髓纖維化的嚴重后果需要引起重視。對老百姓而言，什么疾病是大病、重??？相信癌癥是首先被想到的，不管是血液學檢查、影像學檢查還是病理學檢查，只要有傾向癌癥的診斷，都會得到患者本人和家屬的足夠重視，并積極地就醫(yī)和治療。但臨床中存在這樣一些疾病，它們雖然沒有以“瘤”或者“癌”為后綴命名，但實質上卻是腫瘤性疾病，本文中所提到的骨髓纖維化就是其中之一。在以往的醫(yī)學教材和相關的國內外文獻中，將骨髓纖維化劃歸為骨髓增生性腫瘤的一種，雖然未對它的良惡性做出明確的界定，但是其在臨床癥狀、疾病進程及轉歸中，都存在惡性疾病的表現(xiàn)，甚至有文獻報道，有20%～26%的骨髓纖維化患者最終會轉化為急性白血病。而據(jù)統(tǒng)計，這類患者僅有6.5年的中位生存期（存活幾個月到時間不等），同樣也提示了這是一種對患者生命健康具有嚴重威脅的疾病，一旦確診需要引起足夠重視，并建議及時前往專業(yè)的醫(yī)療機構就醫(yī)和治療。

為了能讓大家更好地了解這一疾病，以下我們將從骨髓纖維化的概念及分類、危險因素及發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療及預防等方面進行詳細介紹。

什么是骨髓纖維化

骨髓纖維化（MF）簡稱髓纖，是血液系統(tǒng)中相對罕見的一種BCL-ABL1融合基因陰性的骨髓增生性腫瘤。由于骨髓造血組織中成纖維細胞異常增殖，網狀蛋白和膠原的異常沉積而嚴重影響骨髓造血功能，臨床中以貧血，肝脾腫大，全身癥狀（乏力、盜汗、體重減輕、發(fā)熱、骨痛等）為特征。骨髓纖維化的年發(fā)病率約為0.1/10萬～1/10萬，發(fā)病年齡多在50～70歲，也可見于嬰幼兒，男性略高于女性，發(fā)病與季節(jié)無明顯相關。根據(jù)起病緩急及病程長短，分為急性骨髓纖維化和慢性骨髓纖維化;根據(jù)發(fā)病原因是否明確或是否存在明確誘因，又可將其分為原發(fā)性骨髓纖維化和繼發(fā)性骨髓纖維化。其中原發(fā)性骨髓纖維化曾被稱為“骨髓硬化癥”“骨髓纖維化伴骨髓化生”或“原因不明的髓樣化生”，起病緩慢，是一種以貧血、脾臟顯著腫大、外周血中出現(xiàn)幼粒細胞、幼紅細胞、淚滴狀細胞以及CD34+細胞增多，骨髓穿刺呈干抽現(xiàn)象，骨髓纖維化、骨硬化為特點的骨髓增生性疾病;繼發(fā)性骨髓纖維化往往具有明確的原發(fā)疾病，如急慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤或轉移癌等，在此基礎上導致骨髓受累，纖維組織增生，造血功能受損而發(fā)病。相較于原發(fā)性骨髓纖維化，繼發(fā)性骨髓纖維化的髓外造血表現(xiàn)和造血功能異常的程度往往較輕。

在病理學上，骨髓纖維化分為早期、中期、晚期。具體而言，早期骨髓纖維化的主要特點是患者外周血細胞增多，骨髓象檢查三系（指紅系、粒系和巨核系）均增高，其中以巨核細胞增生最為明顯，造血細胞占70%以上;骨髓伴有輕度的纖維化，網狀纖維增多，脂肪空泡消失，骨髓基質主要由可溶性膠原蛋白組成。中期，三系中巨核細胞增生，造血細胞約占30%;骨髓纖維組織進一步增生。晚期，為骨髓纖維化的終末期，三系中僅可見少量的巨核細胞，其他兩系細胞均明顯減少;骨髓以骨小梁增生為主，會出現(xiàn)骨髓腔變窄。

是什么導致了骨髓纖維化

文獻記載的最早被報道的骨髓纖維化相關病例，可以追溯到1879年;而直到1951年，骨髓纖維化才被證實，劃歸為一種骨髓增生性疾病。雖然這個疾病已經被人類發(fā)現(xiàn)了100多年，但對于它的誘發(fā)因素和發(fā)病機理至今仍不明確。

誘發(fā)因素方面 已有的循證醫(yī)學證據(jù)并未明確指出與骨髓纖維化最為相關的致病因素有哪些，但一些可誘發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的潛在致病因素都是值得警惕的，比如一些病毒的感染、過多的接觸射線和放射性物質、長期接觸有毒化學物質等。除此之外，大氣環(huán)境污染和生活環(huán)境污染也越來越受到人們的關注。

發(fā)病機理方面 對骨髓纖維化發(fā)病機理的認識，目前仍然比較膚淺。目前認為，骨髓纖維化是由外界異常因素刺激、自身基因發(fā)生突變（缺失）或自身血液疾病的影響，以致造血干細胞功能出現(xiàn)缺陷，導致了巨核細胞和粒細胞的異常增殖，使得網織蛋白纖維化增加，最終進展為膠原纖維化和骨髓硬化。雖然在細胞層面上，我們對骨髓纖維化有了更進一步的認識，但就發(fā)病機理而言，這樣的認識是相對宏觀甚至可以說是比較粗糙的。因此，要想獲得針對骨髓纖維化有效的治療藥物或方法，對其分子機制的探索就尤為重要。

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)JAK-STAT信號通路的異常表達在誘導和促進骨髓纖維化的生物學過程中發(fā)揮著重要作用。另有研究表明，表觀遺傳調控因子突變介導的基因表達改變，在骨髓纖維化的發(fā)生過程中也很常見。一項有針對性的測序研究顯示，81%的患者存在突變，而最常見的突變包括ASXL1（ 36%）、TET2（18%）、SRSF2（18%）和U2AFl（16%）;進一步研究發(fā)現(xiàn)分別有35%、26%、10%和9%的患者存在1個、2個、3個或大于4個突變。上述這些機制的發(fā)現(xiàn)，都為骨髓纖維化靶向藥或者特效藥的研發(fā)提供了可能。

骨髓纖維化有哪些表現(xiàn)

骨髓纖維化臨床起病隱匿，早期甚至沒有明顯癥狀。進展緩慢，病程1～30年不等，自然病程平均5～7年，其中20%～26%最終轉變?yōu)榧毙园籽?。因患者存在骨髓造血功能障礙，所以患者多以進行性貧血、血細胞減少和代償性髓外造血（如肝脾腫大）前來就診。其中貧血會導致乏力、心慌、氣短、面色及皮膚黏膜逐漸蒼白、呼吸困難、頭暈、胸痛等癥狀;白細胞減少表現(xiàn)為患者抗感染能力降低，容易出現(xiàn)身體不同部位的感染及發(fā)熱表現(xiàn);血小板減少則使患者的出血傾向增加，晚期患者容易出現(xiàn)全身皮膚紫癜、鼻腔易出血等癥狀。脾腫大，部分患者甚至出現(xiàn)巨脾，會使患者自覺左上腹不適及下墜感，或伴有脾區(qū)疼痛，對患者的胃腸功能和日?；顒泳斐蓢乐赜绊?。在肝臟腫大的患者中，部分患者因下肢靜脈回流受阻，易出現(xiàn)雙下肢浮腫;而另一部分患者，因肝大導致門脈高壓而出現(xiàn)食道靜脈曲張、腹水等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂而反復出血。

此外，還有少數(shù)病人會伴有骨痛、黃疸、高尿酸血癥、痛風等癥狀。如果不及時治療，患者會出現(xiàn)嚴重的消瘦、充血性心力衰竭、感染、出血，最終導致死亡。所以骨髓纖維化的早發(fā)現(xiàn)、早治療，對于延緩病情發(fā)展是十分重要的。

得了骨髓纖維化怎么辦

骨髓纖維化的診斷需要進行綜合性的評估，包括血液學檢查、影像學檢查及病理學檢查。據(jù)文獻報道，目前可使骨髓纖維化得到治愈的手段是異基因造血干細胞移植，但這種治療方式具有很大的局限性，比如缺少合適的供體、移植后并發(fā)癥較多或是年齡超過移植限制等，因而有機會進行這種治療的患者是比較少的。多數(shù)患者僅能接受一些對癥處理的姑息性措施進行治療。但骨髓纖維化對一些血液系統(tǒng)疾病傳統(tǒng)的治療藥物如干擾素-α、羥基脲等的反應性較差，嚴重影響患者的治療效果和預后。

因此，隨著一些骨髓纖維化關鍵發(fā)病機制的發(fā)現(xiàn)，比如JAK-STAT信號通路，一些有針對性的靶向藥物應運而生，使得骨髓纖維化的治療進入了分子時代。這其中比較有代表性的藥物主要是針對JAK2V617F基因突變的JAK抑制劑，如蘆可替尼和菲達替尼。其中蘆可替尼是首個獲批用于臨床的JAK抑制劑，臨床治療結果顯示該藥具有良好的縮小脾臟及改善骨髓纖維化相關癥狀的作用，能夠有效延長患者的生存時間。但不幸的是，有部分患者對蘆可替尼不敏感，而另一些患者則可能無法耐受蘆可替尼。為此，經過一些科學家的不斷努力，在2019年推動了第二個JAK抑制劑——菲達替尼上市。在臨床治療中，菲達替尼同樣顯示出很好的縮小脾臟及改善骨髓纖維化相關癥狀的效果，同時對蘆可替尼耐藥或不耐受的患者也有一定的治療作用。不過由于菲達替尼上市時間短，對其進一步的療效或副反應仍需進一步的觀察。

此外，在骨髓纖維化的治療和并發(fā)癥的防治中，中醫(yī)的一些理念和治療方法也是值得借鑒和應用的。有學者認為骨髓纖維化的本質是正虛邪實，治療應根據(jù)病程的不同時期及機體內正邪消長進行辨證論治，可辨證分為“氣滯血瘀”“氣血兩虛夾瘀”“脾腎陽虛”“肝腎陰虛”等不同類型，采用不同的方法，體現(xiàn)急則治其標、緩則治其本，或標本兼治的原則。通過中西醫(yī)結合治療，獲得更好的療效。

骨髓纖維化該如何預防

由于骨髓纖維化目前仍然是一種病因不明的疾病，也就不存在有針對性的預防措施。所以目前只能參照一些血液病常規(guī)的預防措施，推薦如下。

1.避免長期接觸有毒物質，如含苯的化學制品、農藥等。

2.避免在有電離輻射的環(huán)境中過度暴露，如X射線、放射性物質等。

3.盡量遠離污染的環(huán)境，如被污染的大氣，或家庭裝修導致的環(huán)境污染。

4.增強體質鍛煉，規(guī)律作息不熬夜，保持心情舒暢。

此外，對骨髓纖維化是否具有遺傳性，目前尚無定論。但依據(jù)現(xiàn)有理論，如導致骨髓纖維化的基因突變發(fā)生于生殖細胞，則有可能會遺傳給下一代。因此，骨髓纖維化的患者如準備計劃養(yǎng)育下一代，建議提前進行有關基因和染色體的檢查，從而指導優(yōu)生優(yōu)育。