推介單位：北京化學(xué)會(huì)受訪專家：陳鵬采編：陸州

陳鵬

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院教授、化學(xué)生物學(xué)系主任，北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心高級研究員， ACS Chemical Biology執(zhí)行主編。長期從事化學(xué)生物學(xué)研究，聚焦活細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)的開發(fā)與應(yīng)用，開拓了生物正交反應(yīng)新方向。曾獲首屆科學(xué)探索獎(jiǎng)、國家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、國際生物無機(jī)化學(xué)會(huì)早期職業(yè)獎(jiǎng)等，其研究成果“Time-resolved protein activation by proximal decaging in living systems”入選2021年度首都前沿學(xué)術(shù)成果（化學(xué)生物學(xué)）。

我們?nèi)梭w細(xì)胞的生長、分化、代謝及病變等生物過程都受到相關(guān)蛋白質(zhì)機(jī)器的調(diào)控，為了監(jiān)視細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子的這些動(dòng)態(tài)變化，科學(xué)家設(shè)計(jì)了生物正交反應(yīng)，用以原位標(biāo)記、監(jiān)測和調(diào)控蛋白質(zhì)的功能，從而更好地解析影響我們細(xì)胞生理或病理變化的生命過程。在2022年首都前沿學(xué)術(shù)成果報(bào)告會(huì)（化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域）上，科協(xié)頻道、《科研成果與傳播》雜志對北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬教授就生物正交化學(xué)反應(yīng)的開發(fā)及在交叉學(xué)科中的應(yīng)用等話題進(jìn)行了專訪。

活細(xì)胞中的蛋白質(zhì)化學(xué)

傳統(tǒng)的化學(xué)反應(yīng)一般在實(shí)驗(yàn)室的燒杯、試管中進(jìn)行，而生物正交反應(yīng)的“陣地”則是活細(xì)胞內(nèi)部。其中，“正交”指的是該反應(yīng)與細(xì)胞內(nèi)已有的反應(yīng)相互獨(dú)立、互不干擾。簡單來說，這是一種可以在不干擾生物自身生化反應(yīng)的前提下進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。為了保證化學(xué)反應(yīng)在活細(xì)胞中的正交性，參與反應(yīng)的官能團(tuán)通常不存在于細(xì)胞中。為滿足生物正交反應(yīng)的“苛刻”要求，化學(xué)生物學(xué)家設(shè)計(jì)了一系列的策略，比如發(fā)生在缺電子雙烯體和富電子親雙烯體之間的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，也被稱為逆電子需求的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)（IEDDA），由于其生物兼容性好、反應(yīng)專一性高、反應(yīng)速率快等優(yōu)點(diǎn)逐漸成為最受關(guān)注的生物正交化學(xué)反應(yīng)之一。

陳鵬課題組首次將IEDDA反應(yīng)用于活細(xì)胞體內(nèi)蛋白質(zhì)酶的激活?！澳壳拔覀冎饕谕七M(jìn)如何利用化學(xué)反應(yīng)來研究活細(xì)胞中生物大分子的性質(zhì)、功能、相互作用等。在這一大背景下，生物正交反應(yīng)策略需要重點(diǎn)解決兩類問題，第一類來源于生命科學(xué)，也就是了解活細(xì)胞中的生物大分子，比如蛋白質(zhì)的功能、活性如何受到時(shí)間/空間的調(diào)控，以期揭示蛋白質(zhì)如何影響生命過程以及其異常變化如何引發(fā)疾病的機(jī)制。第二類則面向醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，將我們所了解的反應(yīng)機(jī)制以及開發(fā)的工具應(yīng)用于疾病的診斷和治療。尤其是腫瘤免疫治療領(lǐng)域，目前還有很多科學(xué)問題沒有研究清楚，很多目標(biāo)未能實(shí)現(xiàn)，我們希望通過生物正交反應(yīng)及相關(guān)技術(shù)對免疫治療這個(gè)大領(lǐng)域有所推動(dòng)。”陳鵬說。

探索基礎(chǔ)科研的應(yīng)用場景

對于從事化學(xué)生物的研究人員來說，主要在關(guān)注兩件事：第一是開發(fā)研究生物學(xué)機(jī)制的新技術(shù)新方法，比如小分子探針、化學(xué)反應(yīng)工具等;第二是利用這些工具去解決生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的問題。

第一件事主要依靠自身的研究方向和學(xué)術(shù)思路，并在從事基礎(chǔ)研究的過程中形成自己獨(dú)特的視角;而第二件事可能需要一些契機(jī)——當(dāng)基礎(chǔ)研究中一部分技術(shù)或工具逐漸成形的時(shí)候正好又可以促進(jìn)某個(gè)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)或新突破。也就是說，一方有技術(shù)、有工具，另一方有需求、有問題，這時(shí)候兩者進(jìn)行有效整合，有望能發(fā)展出一條成果轉(zhuǎn)化之路，但這條路的前提來源于跨學(xué)科的交叉與融合。

在單個(gè)學(xué)科取得成果固然可喜，但多學(xué)科交叉交流更為重要?！坝绕涫窃谟龅揭恍┣把氐?、尚未探索的‘無人區(qū)，閉門造車難以想到問題的解決方案，只有通過不同學(xué)科的深入交流與碰撞，才有望獲得新的靈感。”陳鵬說。

沿著這一思路，陳鵬課題組希望將之前發(fā)展的生物正交反應(yīng)進(jìn)一步應(yīng)用于來自臨床患者的樣品研究。陳鵬介紹：“我們通過發(fā)展‘共價(jià)化學(xué)抗體，可以對細(xì)胞表面的重要膜蛋白進(jìn)行‘靶向降解。比如在進(jìn)行腫瘤免疫治療時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)有一個(gè)阻止免疫細(xì)胞識別和殺傷的重要分子-免疫檢查點(diǎn)蛋白PDL1。我們的方法是將這個(gè)蛋白通過降解的方式實(shí)現(xiàn)原位‘擦除，這樣癌細(xì)胞就缺少了一層‘保護(hù)罩，免疫細(xì)胞就可以被激活而殺死癌細(xì)胞。通過這樣的應(yīng)用，我們希望將適用于活細(xì)胞上的化學(xué)反應(yīng)逐漸應(yīng)用到患者體內(nèi)的癌細(xì)胞上，突破現(xiàn)有免疫治療的技術(shù)瓶頸。總之，希望通過從基礎(chǔ)研究到實(shí)際應(yīng)用的貫通，將工作推進(jìn)到實(shí)驗(yàn)室之外的大眾健康領(lǐng)域，產(chǎn)生應(yīng)用價(jià)值?！?/p>

以解決科學(xué)問題為導(dǎo)向的學(xué)生培養(yǎng)模式

提及學(xué)生的培養(yǎng)，陳鵬認(rèn)為需要讓他們能夠精于某個(gè)方向，同時(shí)還能有更廣闊的視野，以高水平的科學(xué)研究帶動(dòng)一流的學(xué)生培養(yǎng)。陳鵬說：“在培養(yǎng)環(huán)節(jié)，我們會(huì)注重讓學(xué)生去主動(dòng)提出未來研究計(jì)劃，在選題等方面帶有一定的自身主導(dǎo)性，并通過相關(guān)領(lǐng)域最前沿的成果和進(jìn)展對他們進(jìn)行啟發(fā)，讓他們學(xué)會(huì)獨(dú)立思考、提出科學(xué)問題和解決方法，從實(shí)際問題出發(fā)反推應(yīng)該采取什么樣的研究路徑?！?/p>