推介單位:北京化學(xué)會(huì)
受訪專家:劉磊
采編:許洛袈
劉 磊
清華大學(xué)化學(xué)系主任,教授,博士生導(dǎo)師。曾獲“中國化學(xué)會(huì)青年化學(xué)獎(jiǎng)”“藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)”“2020科學(xué)探索獎(jiǎng)”等。
在過去的數(shù)十年中,蛋白質(zhì)的人工化學(xué)合成取得了巨大進(jìn)步。相較于自然界的生物合成,化學(xué)合成可創(chuàng)制具有各種精確控制結(jié)構(gòu)及非天然結(jié)構(gòu)的人造蛋白質(zhì),對(duì)于發(fā)展?jié)M足我們需求的蛋白質(zhì)工具和蛋白質(zhì)產(chǎn)品帶來了新機(jī)遇。在2022年首都前沿學(xué)術(shù)成果報(bào)告會(huì)(化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域)上,科協(xié)頻道、《科研成果與傳播》雜志針對(duì)蛋白質(zhì)人工化學(xué)合成現(xiàn)狀、發(fā)展及應(yīng)用等話題,對(duì)清華大學(xué)化學(xué)系主任、“2020科學(xué)探索獎(jiǎng)”獲得者劉磊進(jìn)行了專訪。
更高效的蛋白質(zhì)化學(xué)合成方法
蛋白質(zhì)在活體生物的細(xì)胞過程中起著核心作用,其中特定蛋白質(zhì)執(zhí)行的生化功能依賴于其三維空間立體結(jié)構(gòu),這個(gè)結(jié)構(gòu)由組成蛋白質(zhì)肽鏈的氨基酸序列所決定。為了研究蛋白質(zhì)分子的功能和機(jī)制,或發(fā)展新功能的蛋白質(zhì),我們需要獲得蛋白質(zhì)。而生物學(xué)通過分子克隆和重組表達(dá)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)具有結(jié)構(gòu)上的限制,并不能產(chǎn)生我們需要的各種蛋白質(zhì),因此使用化學(xué)方法人工合成蛋白質(zhì)是我們需要探索的研究。
1965年,中國科學(xué)家在世界上首次人工合成牛胰島素,開啟了生命化學(xué)研究的新時(shí)代。歷經(jīng)后續(xù)科研工作者的不斷努力,化學(xué)合成蛋白質(zhì)依靠化學(xué)選擇性連接反應(yīng)(chemical ligation)將固相合成的多肽(含50~60個(gè)氨基酸單元)特異性連接成為蛋白質(zhì),成為合成200個(gè)氨基酸在內(nèi)的主流方案。然而受限于N端氨基酸種類有限以及合成多肽硫酯較為困難,這種方法存在效率不足的瓶頸。
“我們的研究主要得益于一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)多肽酰肼可以使得化學(xué)合成蛋白質(zhì)的反應(yīng)更為高效、便捷且具有選擇性,使得合成的蛋白質(zhì)從之前的100~200個(gè)氨基酸跨越到現(xiàn)在的500個(gè)氨基酸,并且正朝著1000個(gè)氨基酸的方向努力。目前酰肼法已成為國際上人工合成蛋白質(zhì)的一種常用方法?!眲⒗谡f。
開發(fā)蛋白質(zhì)工具及藥物
相較于使用生物(如大腸桿菌)合成蛋白質(zhì),使用化學(xué)合成蛋白質(zhì)能在序列中插入任意非天然氨基酸殘基、非蛋白質(zhì)基團(tuán)及標(biāo)記物(如熒光團(tuán))等,從而成為闡明蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的重要分子工具,并且也為創(chuàng)造新結(jié)構(gòu)的生物大分子藥物帶來了機(jī)遇。
蛋白質(zhì)化學(xué)合成目前主要有幾個(gè)方面的應(yīng)用,劉磊介紹:“一是我們發(fā)展的化學(xué)合成蛋白質(zhì)的新技術(shù)與新方法,在國內(nèi)外的一些企業(yè)中已經(jīng)投入藥物研發(fā)和生產(chǎn);二是我們發(fā)展的一些蛋白質(zhì)工具、蛋白質(zhì)試劑等產(chǎn)品在國際上得到更多的應(yīng)用;最后是蛋白質(zhì)藥物,我們化學(xué)合成的蛋白質(zhì)可以搭建藥物的篩選系統(tǒng)或者使用本身帶有活性的人造蛋白質(zhì)來作為藥物?!?/p>
“我們從蛋白質(zhì)化學(xué)合成出發(fā)積極參加同事們的一些合作探索,例如與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳曄光教授合作研究抗腫瘤活性肽,在類器官模型上發(fā)現(xiàn)了活性,正進(jìn)入轉(zhuǎn)化開發(fā)。與清華大學(xué)藥學(xué)院何偉教授合作研究抗新冠病毒的藥物,近期獲得了一些進(jìn)展。與中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田長麟教授合作研究針對(duì)GPCR家族的多肽藥物,嘗試將其用于一些診療中。”劉磊說。
蛋白質(zhì)化學(xué)合成的極限在于不斷的探索與新發(fā)現(xiàn)
通過化學(xué)方法合成蛋白質(zhì),并非要對(duì)抗具有精妙能力的自然生物合成的效能。事實(shí)上,人工合成蛋白質(zhì)的基本任務(wù)是去制備我們需要獲得的、但又無法利用生物技術(shù)去獲取的蛋白質(zhì),即化學(xué)合成是我們解決問題不得不采用的一種必需手段。這些蛋白質(zhì)的用途包括研究自然界的奧秘,理解蛋白質(zhì)的行為以及與藥物相互作用的過程,是基礎(chǔ)科學(xué)的一種探索。
利用合成化學(xué)制造各種可能的蛋白質(zhì)是一個(gè)長遠(yuǎn)的目標(biāo)?!叭绻麖淖匀唤绲默F(xiàn)有極限來看,我們?cè)谖磥硪欢螘r(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)可能是克服一個(gè)物種,例如大腸桿菌物種的蛋白質(zhì)組全覆蓋,在此基礎(chǔ)上去研究生命過程中一些與藥物相關(guān)的重要蛋白質(zhì)并發(fā)展更多的蛋白質(zhì)藥物。如果要覆蓋人類的全蛋白質(zhì)組可能是更長遠(yuǎn)的目標(biāo)。而要能合成自然界任意可能擁有的蛋白質(zhì),這或許是一個(gè)更加長遠(yuǎn)的愿望。隨著每個(gè)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn),過程中的每一步都將是我們?cè)跉v史上能夠推動(dòng)的合成化學(xué)的進(jìn)步,并且在此基礎(chǔ)上更好地審視蛋白質(zhì)作為生命分子當(dāng)中關(guān)鍵的科學(xué)奧秘以及如何在化學(xué)上真正了解蛋白質(zhì)藥物的設(shè)計(jì)思路和作用機(jī)制。半個(gè)世紀(jì)前,中國科學(xué)家不畏艱難,在世界上首次實(shí)現(xiàn)牛胰島素的人工合成,這激勵(lì)著我們后輩在欣欣向榮的新時(shí)代里要加倍努力,蛋白質(zhì)人工化學(xué)合成的極限在于不斷的探索與新發(fā)現(xiàn)。”劉磊說。