羅光榮

免疫系統(tǒng)是人體重要防線

人體有3道免疫防線。

第一道防線：由皮膚和黏膜構(gòu)成，它們不僅能夠阻擋病原體侵入人體，它們的分泌物（如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等）還有殺菌的作用。

第二道防線：是體液中的殺菌物質(zhì)和吞噬細(xì)胞，這兩道防線是人類在進(jìn)化過程中逐漸建立起來的天然防御功能，特點(diǎn)是人生來就有，不針對某一種特定的病原體，對多種病原體都有防御作用，因此叫做非特異性免疫（又稱先天性免疫）。多數(shù)情況下，這兩道防線可以防止病原體對機(jī)體的侵襲。

第三道防線：特異性免疫。主要由免疫器官（胸腺、淋巴結(jié)和脾臟等）和免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）組成，其中，淋巴B細(xì)胞負(fù)責(zé)體液免疫；淋巴T細(xì)胞負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫。第三道防線是人體在出生以后逐漸建立起來的后天防御功能，特點(diǎn)是出生后才產(chǎn)生，只針對某一特定的病原體或異物起作用，因而叫做特異性免疫（又稱后天性免疫）。

免疫細(xì)胞俗稱白細(xì)胞，是指參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞，按來源分為兩大類：淋巴干細(xì)胞和髓系免疫細(xì)胞。其中，淋巴干細(xì)胞包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞；髓系免疫細(xì)胞可以分化為中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。從其免疫機(jī)制看，部分免疫細(xì)胞可以直接發(fā)揮免疫作用，如自然殺傷細(xì)胞、部分T細(xì)胞（腫瘤侵潤淋巴細(xì)胞、外周血T淋巴細(xì)胞）等，它們能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞；而部分細(xì)胞需要依靠其他抗原呈遞細(xì)胞才能識別殺滅腫瘤細(xì)胞，如普通T細(xì)胞。

5種免疫療法各有特色

免疫療法與傳統(tǒng)的化療、放療及新穎的靶向治療有不同之處：傳統(tǒng)的化療和放療治療癌癥，主要靠藥物或射線對癌細(xì)胞產(chǎn)生的毒性，來直接殺死體內(nèi)的癌細(xì)胞；靶向治療則往往通過掐掉腫瘤的“萌芽”（癌細(xì)胞的生長）或是截?cái)嗄[瘤賴以生存的“土壤”（腫瘤的養(yǎng)分獲取、血管生成等行為）來治療癌癥；而腫瘤免疫療法本身并不會對癌細(xì)胞造成傷害，而是利用人體免疫系統(tǒng)能清除癌細(xì)胞的能力，來調(diào)動免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，達(dá)到治療目的。

腫瘤免疫療法可分為：

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑

①PD-1/PD-L1抑制劑：PD-1又名程序性死亡受體-1，是目前研究最多，臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及髓系細(xì)胞表面，其配體PD-L1（又名細(xì)胞程序式死亡配體-1）存在于腫瘤細(xì)胞表面。當(dāng)T細(xì)胞遇到腫瘤細(xì)胞后，PD-1與PD-L1能很快結(jié)合，結(jié)合后的T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞功能受到抑制，好像被蒙住了眼睛，把腫瘤細(xì)胞當(dāng)成“朋友”來看待，而不對其進(jìn)行攻擊。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者，日本免疫學(xué)家本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1，并揭示阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合是一種非常有前景的抗癌策略，于是造就了抗癌新藥“PD-1抑制劑”問世。PD-1抑制劑進(jìn)入身體以后，可以與PD-1或PD-L1很快結(jié)合，讓抑制的T細(xì)胞激活，恢復(fù)其殺滅癌細(xì)胞的功能。

②CTLA-4抑制劑：CTLA-4又名細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4，位于幼稚T淋巴細(xì)胞的表面，它一旦發(fā)揮功能，就阻礙了幼稚T淋巴細(xì)胞活化為成熟T淋巴細(xì)胞。換句話說，在CTLA-4存在的條件下，我們身體里產(chǎn)生的能夠殺傷腫瘤的成熟T淋巴細(xì)胞的數(shù)量會大大下降，使我們沒有足夠的“兵力”應(yīng)對腫瘤細(xì)胞的侵襲。而CTLA-4抑制劑一旦與CTLA-4相結(jié)合，幼稚的T淋巴細(xì)胞就會大量轉(zhuǎn)化為可以殺滅腫瘤的成熟T淋巴細(xì)胞，于是，殺滅腫瘤細(xì)胞的“兵力”會大大加強(qiáng)。

2.治療性抗體

治療性抗體是實(shí)驗(yàn)室合成設(shè)計(jì)的能夠摧毀腫瘤細(xì)胞的抗體，試圖通過不同途徑來殺傷腫瘤細(xì)胞。目前多個(gè)治療性抗體已經(jīng)獲批用于腫瘤臨床治療。1997年第一個(gè)抗CD20的嵌合抗體——利妥昔單抗（美羅華）被美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤。1998年第一個(gè)人源化抗HER2 單抗——曲妥珠單抗（赫賽?。┥鲜校糜谥委熑橄侔?。2006年第一個(gè)抗表皮生長因子的人源抗體——帕尼莫單抗被批準(zhǔn)治療結(jié)直腸癌，以及2011 年與2013年FDA批準(zhǔn)了新一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物：Adcetris治療淋巴瘤及Kadcyla治療HER2陽性乳腺癌。

3.癌癥疫苗

癌癥疫苗可分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。首個(gè)腫瘤預(yù)防性疫苗——宮頸癌疫苗，能夠有效預(yù)防某些致癌型人乳頭瘤的病毒（HPV）相關(guān)的宮頸疾病。2010年4月29日，美國FDA批準(zhǔn)首個(gè)腫瘤治療性疫苗——Sipuleucel-T疫苗用于治療前列腺癌。

4.細(xì)胞治療

在沒有外界干預(yù)的情況下，人體內(nèi)可以識別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞數(shù)目非常少，占比不足十萬分之一。細(xì)胞治療又稱為細(xì)胞過繼免疫治療（ACT），是試圖通過外界修飾，讓普通T細(xì)胞成為能夠識別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞，從而引發(fā)對腫瘤細(xì)胞的免疫作用。如CAR-T細(xì)胞療法。

CAR-T的全稱是“嵌合抗原受體T細(xì)胞療法”。其本質(zhì)就是，從患者自身血液收集T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因改造，通過轉(zhuǎn)基因的方式，給T細(xì)胞轉(zhuǎn)入一個(gè)人工設(shè)計(jì)的基因。這個(gè)人工設(shè)計(jì)的基因，就像一個(gè)“抗癌導(dǎo)航儀”，可以指引T細(xì)胞精準(zhǔn)地到達(dá)并識別出癌細(xì)胞，從而啟動T細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷程序。目前，CAR-T細(xì)胞治療已在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性。

5.免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑

免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是最早用于腫瘤免疫治療的一種手段，通常被稱為主動非特異性免疫治療，包括細(xì)胞因子治療（IL-2、干擾素）、合成的分子、免疫佐劑（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。

近年來，腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，已成為腫瘤治療的重要工具，但并非所有患者都適合免疫療法，也沒有一種適合所有患者的免疫療法。所以，腫瘤的治療還是要綜合患者情況，制定合適的治療方案。