李玉卿 吳月瀅

【摘 要】 慢性阻塞性肺疾病是我國呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病的主要發(fā)病機制之一，同時慢性阻塞性肺疾病在早期即可出現(xiàn)肺血管重構(gòu)，二者均可能加速疾病進程。文章就慢性阻塞性肺疾病炎癥與肺血管重構(gòu)以及中醫(yī)藥對其的干預進行綜述，以期為中醫(yī)藥防治慢性阻塞性肺疾病的靶點及策略研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病;炎癥;肺血管重構(gòu);中醫(yī)藥

【中圖分類號】R256.1?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2022）16-0057-04

Research Progress on the Reconstruction between Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Inflammation and Pulmonary Vessels and the Intervention Through Traditional Chinese Medicine

LI Yuqing WU Yueying

Faculty of Basic Medicine， Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming 650500，China

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a common and frequently-occurring disease of respiratory system in our country. Chronic inflammation is one of the main pathogenesis of chronic obstructive pulmonary diseases. Meantime， the reconstruction of pulmonary vascular can occur in the early stage of chronic obstructive pulmonary disease， both of them may accelerate the disease process. This article made a summary on the reconstruction between chronic obstructive pulmonary disease inflammation and pulmonary vessels and the intervention through traditional Chinese medicine in order to provide reference for the research of targets and strategies of prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease with traditional Chinese medicine.

Key words：Chronic Obstructive Pulmonary Disease;Inflammation;Pulmonary Vascular Reconstruction;Traditional Chinese Medicine

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種呈進行性發(fā)展的持續(xù)性氣流受限為特征的全身性疾病[1]。通常是由于長期暴露于有害顆?；驓怏w所引起。在我國，慢阻肺總體患病率為8.6%，40歲以上人群患病率為13.7%[2]。因其高發(fā)病率和死亡率給社會造成巨大的經(jīng)濟負擔[3]。

根據(jù)慢阻肺臨床反復出現(xiàn)的咳嗽、咯痰、喘息、胸悶等癥狀，將其歸屬于中醫(yī)學的“肺脹”范疇?；静C總屬虛實相兼、本虛標實，以氣虛為要，肺氣虛為基礎(chǔ)，相繼或同時出現(xiàn)氣虛、血虛、血瘀、痰飲、腑實不通等[4]。

1 慢性炎癥貫穿慢阻肺發(fā)生發(fā)展全過程

慢阻肺的發(fā)病機制十分復雜，目前普遍認為慢性炎癥、氧化-抗氧化失衡以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡是慢阻肺發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，三者相互影響，共同參與慢阻肺的發(fā)病[5]，其中慢性炎癥是慢阻肺發(fā)生、進展的關(guān)鍵病理因素[6]。有害氣體及顆粒進入體內(nèi)致使大量如中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等的炎癥細胞被激活，激活的炎癥細胞通過自分泌或旁分泌釋放白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-ɑ）等多種炎癥因子，這些炎癥因子作用于氣道結(jié)構(gòu)細胞引起氣道結(jié)構(gòu)損傷和肺組織炎癥。反復的炎癥刺激造成肺組織損傷和修復的異常，導致氣道重塑，最終出現(xiàn)氣流受限[7]。近來學者們已逐步認識到慢阻肺的炎癥不僅在肺部，同時存在全身炎癥反應，全身炎癥反應參與慢阻肺病發(fā)生和發(fā)展的全過程，并隨著病情的進展，炎癥因子的表達逐漸增高。Shanmugam等[8]認為慢阻肺本質(zhì)上是一種慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，機體炎癥介質(zhì)是慢阻肺發(fā)病過程中的重要角色。同時，這些炎癥因子進入血液循環(huán)到達全身各組織器官，也是引起慢阻肺全身合并癥、并發(fā)癥的重要原因[9-10]。綜上，針對炎癥機制的干預措施已成為防治慢阻肺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 慢阻肺早期即已出現(xiàn)肺血管重構(gòu)

慢阻肺特征性病理變化主要發(fā)生在氣道、肺實質(zhì)和肺血管。肺血管的病理改變主要以血管壁增厚為主，隨著病程進展，外周氣道阻塞、肺實質(zhì)破壞和肺血管受損等使肺內(nèi)氣體交換的能力降低，出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥[11]。慢性缺氧可導致廣泛性肺血管收縮和肺動脈高壓，并伴有血管內(nèi)膜增生，某些血管發(fā)生纖維化和閉塞導致肺循環(huán)結(jié)構(gòu)重組。慢阻肺患者因為氣道炎癥及阻塞造成肺泡缺氧和二氧化碳潴留，各種縮血管因子和舒血管因子之間平衡被打破，肺血管收縮，進行性肺血管重構(gòu)[12]。慢阻肺肺血管改變與肺血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，ET-1和VEGF都是參與內(nèi)皮系統(tǒng)血管調(diào)節(jié)的物質(zhì)[13]。Salud等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者的肺動脈ET-1、VEGF表達均增高。趙濤等[15]實驗提示HIF-1α與慢阻肺肺血管重構(gòu)關(guān)系密切。文獻[16-17]亦報道，HIF-1α在慢阻肺發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，在慢阻肺肺組織中呈現(xiàn)高表達水平。

3 慢阻肺慢性炎癥與肺血管重構(gòu)

肺血管重構(gòu)在慢阻肺早期即已開始[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，慢阻肺肺血管重構(gòu)與吸煙、炎癥、低氧三大因素相關(guān)，其中炎癥主要包括致炎因素、炎癥過程及炎癥介質(zhì)[20]。慢阻肺在無低氧的狀況下，炎癥引起NO的合成及釋放減少，肺血管內(nèi)皮功能紊亂，導致發(fā)生肺血管重構(gòu)。有實驗[21]顯示慢阻肺患者血中TNF-α和IL-8增高，TNF-α的級聯(lián)放大效應可造成內(nèi)皮細胞損傷，促進肺血管的重構(gòu)，同時IL-8亦可造成上皮細胞形態(tài)改變及基底膜重構(gòu)[22]。王昌明等[23]通過動物實驗證實慢阻肺進展過程中出現(xiàn)進行性的肺血管重構(gòu)與NF-κB表達水平呈正相關(guān)。而NF-κB可通過炎癥介質(zhì)的作用干預NO、ET-1及VEGF等調(diào)節(jié)肺血管重構(gòu)。

同時，與慢阻肺肺血管重構(gòu)密切相關(guān)的因子，如ET-1、VEGF和HIF-1α等都與炎癥過程有關(guān)：慢阻肺病程中肺血管內(nèi)皮細胞大量合成及釋放ET-1[24]，促進肺血管重構(gòu)，ET-1還可參與IL-6及IL-8炎癥因子的釋放，導致氣道炎癥反應[25]。VEGF也可參與機體炎癥反應[26]，機體的炎癥反應亦可以導致VEGF的表達異常增高[27]。炎癥相關(guān)細胞因子對HIF-1α蛋白的積聚、DNA 結(jié)合活性以及下游因子的表達有重要調(diào)節(jié)作用[28]，HIF-1α亦與支氣管上皮細胞活化后合成TNF-α及IL-8等炎癥因子高度相關(guān)[29]。

因此，慢阻肺炎癥反應與肺血管重構(gòu)密切相關(guān)[30]，炎癥反應和肺血管重構(gòu)的相互作用不容忽視。

4 慢阻肺慢性炎癥與肺血管重構(gòu)的中醫(yī)藥干預

4.1 慢阻肺慢性炎癥與“邪正相爭” 當機體受到外來有害因素刺激時，機體發(fā)生局限或全身的一系列變化，局部組織中炎癥因子水平升高，并招募及活化炎癥細胞聚集到受刺激或損傷的局部以消除損傷因子，清除或吸收壞死組織細胞，并修復損傷，即為炎癥反應[31]。炎癥即是中醫(yī)學認為機體自身抗病機能（即“正氣”）和外來或內(nèi)在的各種致病因素（即“邪氣”）之間相互作用、斗爭之表現(xiàn)，中醫(yī)學“正氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)除了先天賦予或后天獲得的陰陽及氣血津液外還應該包括免疫細胞及抗體等[32]。炎癥的發(fā)生及變化是正氣和邪氣的盛衰以及邪氣與正氣相互作用，即邪正相爭、消長進退的客觀過程[33]。機體對炎癥的反應即是正起抗邪的過程。

結(jié)合慢阻肺的病機，中醫(yī)醫(yī)家從補肺、益氣、養(yǎng)血（即扶正）及化痰、消瘀等（即祛邪）的角度對慢阻肺的炎癥機制進行研究：郭思佳等[34]采用補肺顆粒（黨參、熟地黃、麻黃等）治療輕中度慢阻肺穩(wěn)定期患者，患者血清IL-4和IL-10等抑炎因子水平治療后明顯增高，呼吸功能指亦有改善;陳一博[35]選用益氣活血消癥方（生黃芪、水蛭、鱉甲等）能夠顯著降低慢阻肺模型大鼠血清TNF-α、IL-7、IFN-γ的水平。

4.2 慢阻肺肺血管重構(gòu)與“從瘀論治” “肺主一身之氣”生成宗氣以貫心脈，助心行血，調(diào)節(jié)脈道，氣血輸布全身[36]。肺脹日久致肺氣虧虛，氣虛則無力助血運行，脈中之血凝而留止為“瘀”，聚久成積而不散于肺之絡脈，壅阻脈道以成窠臼;瘀血不去，新血不生，血之生化不足，則不可生氣養(yǎng)氣，再致氣虛。因此，“肺朝百脈不利，氣虛血瘀”是慢阻肺肺血管重構(gòu)的主要病機。

從活血化瘀的角度對慢阻肺進行辨證論治能取得良好效果。張偉等[37]使用川芎嗪注射液可使 COPD 模型大鼠肺血管重構(gòu)相關(guān)指標WT%、WA%顯著降低;Wang等 [38]采用通心絡膠囊、何飛等[39]使用血府逐瘀湯在大鼠實驗中得出同樣結(jié)論。在體外實驗中，Zhang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，益肺活血顆粒可最終改善肺血管重構(gòu)。有研究[41]表明，中醫(yī)活血化瘀治療可以調(diào)節(jié)慢阻肺患者血管內(nèi)皮功能從而改善癥狀。臨床上陳煒、陳晶晶等[42-43]研究表明，從瘀論治可以改善慢阻肺患者血液循環(huán)，提高療效?？蛇_“氣行則血行，血至氣亦至”之效。

同時，COPD “久病入絡”，耗傷肺氣，肺氣虛損，肺失治節(jié)，氣血津液失于正化，津凝成痰，血滯成瘀，痰瘀互相膠結(jié)，積聚于肺之絡脈。唐卓然等[44]實驗提示益氣消癥通絡方對COPD肺血管重構(gòu)亦有顯著干預效果。

5 小結(jié)與展望

慢阻肺是一種可累及多個臟腑的全身復雜性疾病，結(jié)合肺部及全身其他系統(tǒng)的病變，從中醫(yī)藥中尋求新的治療靶點[45-46]與策略已成為研究的熱點。慢性炎癥是慢阻肺的主要發(fā)病機制之一，并貫穿慢阻肺全過程，肺血管重構(gòu)在慢阻肺早期即已出現(xiàn)。有研究[47-48]顯示，慢阻肺炎癥反應與肺血管重構(gòu)關(guān)系密切，通過抑制炎癥反應干預肺血管重構(gòu)也取得進展。因此，通過慢阻肺炎癥反應與肺血管重構(gòu)之間的相互調(diào)節(jié)作用，可認為是中醫(yī)藥防治慢阻肺的新的靶點和策略。

參考文獻

[1]王辰，高占成.內(nèi)科學·呼吸與危重癥醫(yī)學分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：183.

[2]WANG C， XU J，YANG L.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health [CPH] study）： a national cross-sectional study [J]. Lancet， 2018， 391 （10131）：1706-1717.

[3]Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（2020 report） [J].The Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease，2019：11.

[4]薛博瑜，吳偉.中醫(yī)內(nèi)科學臨床研究[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2017：78-80.

[5]肖建，杜春玲.慢性阻塞性肺疾病病因及發(fā)病機制研究進展[J].中國老年學雜志，2014，34（11）：3194-3194.

[6]李克彬，唐寅，楊佳奇，等.慢性氣道炎癥性疾病中細胞因子作用研究進展[J].中國公共衛(wèi)生，2016，32（4）：415-419.

[7]朱潔，馬嘯，李澤庚，等.COPD氣道重塑與炎癥作用機制的研究進展[J].中華中醫(yī)藥學刊，2015（3）：546-548.

[8]SHANMUGAM L，RAVINDER S， JOHNSON P，et al. Assessment of phagocytic activity of neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease[J].Lung India，2015，32（5）：437-440.

[9]TEICHERT T，VOSSOUGHI M，VIERKTTER A，et al.Investigating the spill-over hypothesis：Analysis of the association between local inflammatory markers in sputum and systemic inflammatory mediators in plasma[J].Environmental Research，2014，134（134C）：24-32.

[10]BUDNEVSKY A V，OVSYANNIKOV E S，LABZHANIA N B.Chronic obstructive pulmonary disease concurrent with metabolic syndrome： Pathophysiological and clinical features[J].terapevticheskii arkhiv，2017，89（1）：123.

[11]何權(quán)瀛.慢性阻塞性肺疾病何權(quán)瀛2019觀點[M].北京：科學技術(shù)文獻出版社，2019：42-43.

[12]FERHANI N，LETUVE S，KOZHICH A，et al.Expression of high-mobility group box 1 and of receptor for advanced glycation end products in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，181（9）：917-927.

[13]SUN X Z，TIAN X Y，WANG D W，et al.Effects of fasudil on hypoxic pulmonary hypertension and pulmonary vascular remodeling in rats[J].EurRev Med Pharmacol Sci，2014（18）：959-964.

[14]SALUD S，VICTOR I，PEINADO J，et al.Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in pulmonary arteries of smokers and patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2003，167（9）：1250-1256.

[15]趙濤，李嘉穎.缺氧誘導因子1α在慢阻肺中的表達及肺血管重構(gòu)的關(guān)系[J].臨床肺科雜志，2016，21（1）：57-60.

[16]曹靜，朱艷萍，李明霞.缺氧誘導因子-1α及下游因子在缺氧性肺動脈高壓新生大鼠肺內(nèi)的表達研究[J].中國新生兒科雜志，2014，29（3）：194-199.

[17]魏文婷，李冰，賈曄然，等.慢性阻塞性肺疾病患者肺組織中缺氧誘導因子1α的表達變化[J].中國病理生理雜志，2013，29（9）：1700-1703.

[18]CALABRESE C，BOCCHINO V，VATRELLA A，et al.Evidence of angiogenesis in bronchial biopsies of smokers with and without airway obstruction[J].Respir Med，2006，100（8）：1415-1422.

[19]王英，李亞，李建生.慢性阻塞性肺疾病肺血管重塑研究進展[J].中醫(yī)學報，2012，27（2）：143-145.

[20]王昌明，王會娟.高遷移率族蛋白B1與慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)肺動脈高壓的關(guān)系[J].中國老年學雜志，2013，33 （10）：5221-5223.

[21]VICTOR P，SANDRA P，BARBER J A.Pulmonary vascular involvement in COPD[J].Chest J，2008，134（4）：808-814.

[22]JIN H M，LIU Q H，CAO X，et al. Dysfunction of microvascular endothelial cells induced by TNF-α： cellular and molecular mechanism[J].Clin Hemorheol Microcircul，2000（23）：109-112.

[23]王昌明，蔣明，譚寧，等. NF-Kβ 表達水平與大鼠慢性阻塞性肺疾病氣道、肺血管重構(gòu)的相關(guān)性[J].中國藥理學通報，2010，26（11）：1495-1500.

[24]唐卓然，吳海斌，李勇銘，等.益氣消癥通絡方對慢性阻塞性肺疾病血管重塑模型大鼠VEGF、ET-1和CTGF表達的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2019，37（5）：1137-1140.

[25]鄭強，楊遠征，陳志林，等.內(nèi)皮素-1對COPD炎癥和氧化應激反應的影響[J].中國病理生理雜志，2018，34（9）：1696-1700.

[26]THOMAS J L，EICHMANN A.The power of VEGF（vascular endothelial growth factor） family molecules[J].Cell Mol Life Sci，2013，70（10）：1673-1674.

[27]ROVINA N， PAPAPETROPOULOS A， KOLLINTZA A， et al. Vascular endothelial growth factor：an angiogenic factor reflecting airway inflammation in healthy smokers and in patients with bronchitis type of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Res，2007，8（1）：1-8.

[28]王蓓蕾，王祥瑞.炎癥介質(zhì)對HIF-1的表達調(diào)控[J].國際病理科學與臨床雜志，2008，（1）：90-93.

[29]呂倩，王昌明，蔣明，等.HIF-1α和VEGF在大鼠COPD中的表達及與肺血管重構(gòu)的關(guān)系研究[J].中國藥理學通報，2012，28（6）：772-777.

[30]王會娟.全身炎癥反應對慢性阻塞性肺疾病氣道、肺血管重構(gòu)的影響[D].桂林：桂林醫(yī)學院，2012.

[31]楊潤琴. Wnt/β-catenin信號通路對炎癥微環(huán)境中喉黏膜間充質(zhì)干細胞肌向分化能力的調(diào)控[D].西安：第四軍醫(yī)大學，2014.

[32]王寶山，曹穎穎，劉志勇，等.正邪交爭與炎性反應[C].//中華中醫(yī)藥學會第二十一屆全國中醫(yī)腎病學術(shù)會議論文匯編.中華中醫(yī)藥學會腎病分會，2008：152-153.

[33]李慶生，袁嘉麗，陳文慧.中醫(yī)學“邪正相爭”應包括微生態(tài)與免疫的平衡與非平衡[J].中醫(yī)雜志，2005（7）：489-491.

[34]郭思佳，孫增濤，李月川，等.補肺顆粒對輕中度慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者血清IL-33/sST2軸及相關(guān)炎性因子表達的影響：多中心、雙盲、隨機對照試驗[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2018，38（9）：1034-1039.

[35]陳一博.益氣活血消癥方對COPD大鼠血清TNF-α、IL-7、IFN-γ影響的實驗研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2016.

[36]張偉，谷明明.淺析“肺朝百脈”與肺脹[J].云南中醫(yī)學院學報，2013，36（1）：19-21.

[37]張偉，谷明明，孫璐璐，等.活血化瘀中藥對COPD血管重塑的干預作用[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（8）：254-257.

[38]WANG Y，MA T T，GAO N N，et al.Effect of Tongxinluo on pulmonary hypertension and pulmonary vascular remodeling in rats exposed to a low pressure hypoxic environment[J].J Ethnopharmacol，2016（194）：668-673.

[39]何飛，徐儉樸.中醫(yī)藥防治慢性阻塞性肺疾病肺血管重構(gòu)研究進展[J].中華中醫(yī)藥學刊，2015，33（4）：823-825.

[40]ZHANG L Y，OU M，HUANG Y Z，et al.Effect of Yifei Huoxue Granule on the proliferation of rat pulmonary artery smooth muscle cells upon exposure to chronic hypoxic conditions in vitro[J].Chin J Integr Med，2012，18（7）：507-513.

[41]唐婷玉，俞李羚，陸曉玲，等.活血化瘀治療對慢性阻塞性肺疾病伴高凝狀態(tài)患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2015，33（9）：2192-2194.

[42]陳煒，張念志，張一萌，等.益氣活血化痰法對慢性阻塞性肺疾病大鼠HIF-1α、IL-17A表達影響研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2017，19（3）：25-27.

[43]陳晶晶，張念志.張念志教授治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期經(jīng)驗[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，9（1）：17-19.

[44]唐卓然，吳海斌，李勇銘，等.益氣消癥通絡方對慢性阻塞性肺疾病血管重塑模型大鼠VEGF、ET-1和CTGF表達的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2019，37（5）：1137-1140，1301.

[45]陳云鳳，劉素蓉，陳艷.治未病理論在預防慢性阻塞性肺疾病復發(fā)中的運用-健身氣功八段錦對慢阻肺的中醫(yī)肺康復思路[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2015，13（15）：6-7.

[46]李磊.中醫(yī)治未病理論在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期綜合管理中應用的療效探索[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2016.

[47]OGAWA A，F(xiàn)IRTH A L，YAO W，et al.Prednisoloneinhibits PDGF - inducednuclear translocation of? NF -kappa B inhumanpulmonary artery smooth muscle cells[J].AmJ Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，295（4）：648-657.

[48]BARTELDS B，VANLOON R L，MOHAUPT S，et al.Mast cell inhibitionimproves pulmonary vascular remodeling inpulmonary hypertension[J].Chest，2012，141（3）：651-660.

（收稿日期：2021-12-01 編輯：黃麗君）

基金項目：云南省教育廳科學研究基金項目（2018JS288）;云南省科學技術(shù)廳云南中醫(yī)藥大學應用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項-基于Th17/Treg失衡研究益氣滌痰破瘀方防治COPD的免疫機制（課題編號：202001AZ070001-024）。

作者簡介：李玉卿（1979-），女，回族，碩士，實驗師，研究方向為中醫(yī)藥抗感染免疫調(diào)節(jié)機理應用基礎(chǔ)研究。E-mail：zxylc2005@126.com