姚芳玲 鄧麗 羅筱雯 田鋒 廖正 文振華

【關鍵詞】 ANCA相關性血管炎；肺泡出血；消化道出血；醫(yī)案

抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）［1］。本病影響多個系統(tǒng)，包括呼吸道、腎臟、皮膚、關節(jié)、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)等。由于呼吸系統(tǒng)和腎臟是最常見的受累部位，患者通常首診于呼吸科或者腎內(nèi)科，易誤診。本院收治1例ANCA相關性血管炎患者，在積極治療過程中出現(xiàn)了肺泡出血合并消化道大出血，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，68歲，2020年10月25日就診。以關節(jié)腫痛1年余，咳嗽、咯血、腹脹、納差半個月為主訴?；颊呒韧兄夤軘U張病史，于2019年4月出現(xiàn)多關節(jié)腫痛，伴有發(fā)熱、咳嗽咳痰、球結(jié)膜充血，就診于株洲市中心醫(yī)院。查尿隱血（+++），肌酐正常，C反應蛋白（CRP）135.4 mg·L-1，紅細胞沉降率（ESR）> 140 mm·h-1，p-ANCA（+），抗MPO抗體（+），肺部CT可見雙肺滲出性改變及支氣管擴張。診斷為顯微鏡下多血管炎，予醋酸潑尼松（1 mg·kg-1·d-1）及環(huán)磷酰胺（每次1 g，每月1次，共累積8 g）誘導緩解，患者關節(jié)痛、咳嗽、發(fā)熱等均明顯緩解，復查肺部CT病變較前好轉(zhuǎn)。維持治療階段，醋酸潑尼松減至10 mg·d-1，由于患者有關節(jié)肌肉癥狀，免疫抑制劑改為甲氨蝶呤（每次10 mg，每周1次）聯(lián)合雷公藤（每次20 mg，每日2次）。2020年7月復查血紅蛋白82 g·L-1；尿隱血（+++），尿蛋白（++）；肌酐123 μmol·L-1；ESR 40 mm·h-1。停用甲氨蝶呤，醋酸潑尼松加至1 mg·kg-1·d-1，重新使用環(huán)磷酰胺（每次0.4 g，每周1次）。2020年10月25日患者因咳嗽、咯血、腹脹、納差半個月再次入院，間斷咳淡紅色血痰，量少，每日0～4次，伴活動后氣促，感腹脹、納差，無發(fā)熱，入院后查血紅蛋白61 g·L-1，白細胞計數(shù)8.16×109·L-1，血小板計數(shù)415×109·L-1；尿隱血（+++），尿蛋白（+++），紅細胞（++）；變異型紅細胞78%；24 h尿蛋白2.038 g·L-1，大便隱血陽性，肌酐163 μmol·L-1，尿素14.18 mmol·L-1；總蛋白54 g·L-1，白蛋白26.6 g·L-1；纖維蛋白原5.27 g·L-1，纖維蛋白原降解產(chǎn)物13 μg·mL-1，D-二聚體3.25 μg·mL-1，CRP 64.7 mg·L-1，ESR 106 mm·h-1，Coomb's試驗、心肌酶、血脂、電解質(zhì)、輸血前檢查、痰抗酸桿菌、痰培養(yǎng)、G試驗、GM試驗、巨細胞病毒DNA、EB病毒DNA未見異常。肺部HRCT可見雙肺散在斑片狀影，并可見鋪路石征改變；纖維支氣管鏡提示支氣管肺泡出血。患者在行纖維支氣管鏡后，出現(xiàn)咳嗽、咯血加重，呼吸急促，氧飽和度下降，2020年10月31日轉(zhuǎn)入ICU行氣管插管輔助呼吸，氣管內(nèi)可見大量血性液體涌出，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉200 mg·d-1及免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1共3 d、血漿置換2000 mL×2次、亞胺培南西司他丁、伏立康唑及復方新諾明、輸濃縮紅細胞等治療，患者肺泡出血逐漸減少，呼吸機條件逐漸下調(diào)，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減至80 mg·d-1。2020年11月5日，患者出現(xiàn)黑便，復查血紅蛋白較前下降，肌酐133 μmol·L-1，尿素29.01 mmol·L-1，將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減至20 mg·d-1，加用生長抑素、艾司奧美拉唑，繼續(xù)血漿置換2000 mL×1次，并再次予免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1共3 d，患者黑便卻逐漸轉(zhuǎn)為鮮血便，每日量約1000～1500 mL，需大量輸紅細胞、血漿、冷沉淀等維持。先后行胃鏡檢查示慢性淺表性胃炎伴糜爛；腹部增強CT示腹腔、盆腔積液，脾梗死可能；胃十二指腸動脈、腸系膜上動脈造影未見明確出血部位；腸鏡可見大量暗紅色血，但未見明顯出血部位；最終行小腸鏡可見空腸中上段廣泛黏膜損傷并出血。考慮血管炎相關消化道損害，加利妥昔單抗375 mg·m-2。3 d后患者便血量減少，5 d后血紅蛋白穩(wěn)定，出血停止。但由于患者肺部感染嚴重，沒有繼續(xù)予利妥昔單抗治療?；颊咴谙莱鲅Ｖ?0 d后再次黑便，復查血紅蛋白下降，再次予利妥昔單抗375 mg·m-2，黑便逐漸停止。

2 討 論

ANCA相關性血管炎是一組自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)為血管壁炎癥和纖維素樣壞死，主要累及小血管，全身各組織器官均可受累，臨床表現(xiàn)多樣［2］。臟器出血是ANCA相關性血管炎威脅生命的疾病表現(xiàn)，肺泡、胃腸道、腦、皮膚、肌肉、軟組織等臟器均可發(fā)生出血。其中，肺泡出血是最常見的出血性并發(fā)癥，MPA發(fā)生率為25％～60％，GPA為22％～30％，EGPA相對少見，約4％，主要發(fā)生在抗MPO-ANCA陽性的患者中［3-5］，可發(fā)生在糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療期間。主要表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀，如咳嗽、咯血、發(fā)熱、呼吸困難等，常伴有血紅蛋白下降，約超過50％的患者需要機械通氣。彌漫性肺泡出血是ANCA相關性血管炎死亡率的最強預測因子，一年存活率為50%～82%。因此，需要迅速診斷及早期治療。盡管胸片通常有異常表現(xiàn)，但HRCT更敏感。急性期時常有局限或彌漫的磨玻璃影、斑片或?qū)嵶冇埃粊喖毙云冢?8 h）可出現(xiàn)鋪路石征；慢性期出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化時，可有網(wǎng)格/蜂窩影［6］。當HRCT不能明確診斷或者懷疑合并肺部感染需明確病原學時，可進一步行纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗。治療上輕癥患者可口服醋酸潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺，危重者可考慮注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊3～5 d，聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗治療［7-8］。血漿置換可以用于彌漫性肺泡出血，但對于輕癥肺泡出血者是否需要進行血漿置換治療尚缺乏證據(jù)。在特殊情況下，也提出了其他治療方法。重組活化因子Ⅶ已被成功應用于ANCA相關性血管炎肺泡出血搶救治療［9］。在嚴重彌漫性肺泡出血伴低氧性呼吸衰竭時，體外膜肺氧合也可被用作輔助短暫治療。

消化道出血相對比較少見，多見于個案報道，死亡率高。發(fā)病原因多認為與血管炎本身相關，可出現(xiàn)嚴重的閉塞性缺血性損害，導致組織黏膜壞死。在內(nèi)鏡下可觀察到糜爛、瘀點、水腫、黏膜下出血、潰瘍和狹窄等各種非特異性炎癥表現(xiàn)。而血管炎引起的潰瘍通常是多發(fā)、不規(guī)則和不均勻的，常好發(fā)于小腸，胃、十二指腸、結(jié)腸和直腸亦可受累。組織病理標本通常很難出現(xiàn)典型的血管炎表現(xiàn)，因為活檢多為淺表黏膜，常為黏膜非特異性炎癥［10-15］。有報道血管炎相關消化道出血可發(fā)生在激素沖擊治療之后［15］，需要早期識別及判斷消化道出血的原因。治療上，消化道出血的存在可能限制了大劑量激素的使用，往往需要更積極的免疫抑制劑、利妥昔單抗或血漿置換治療，當內(nèi)科治療無效或者發(fā)生腸道穿孔時考慮手術(shù)治療。

本例患者在積極激素及免疫抑制劑治療的過程中出現(xiàn)了肺泡出血，而在使用大劑量激素、免疫球蛋白、血漿置換等治療的同時，出現(xiàn)消化道大出血，經(jīng)過檢查提示空腸中上段廣泛黏膜損傷并出血，予利妥昔單抗治療后出血停止，且再出血后重復治療驗證有效，考慮血管炎所致消化道出血?；颊卟∏閺碗s，在積極治療原發(fā)病的過程中出現(xiàn)了肺泡出血，經(jīng)激素沖擊治療后肺泡出血緩解再出現(xiàn)消化道出血，給鑒別診斷及治療帶來了一定的難度。

綜上所述，ANCA相關性血管炎表現(xiàn)復雜多變，臟器出血可以發(fā)生在疾病的任何階段，而多臟器出血可導致嚴重的后果，要重點識別ANCA相關性血管炎臟器出血及其原因，迅速作出診斷和治療。

參考文獻

［1］ JENNETTE JC，F(xiàn)ALK RJ，BACON PA，et al.2012 revised international chapel hill consensus confer-ence nomenclature of vasculitides［J］.Arthritis Rheum，2013，65（1）：1-11.

［2］ BERDEN AE，F(xiàn)ERRARIO F，HAGEN EC，et al.Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21（10）：1628-1636.

［3］ KARRAS A.Microscopic polyangiitis：new insights into pathogenesis，clinical features and therapy［J］.Semin Respir Crit Care Med，2018，39（4）：459-464.

［4］ UNIZONY S，VILLARREAL M，MILOSLAVSKY EM，et al.Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）-associated vasculitis based on ANCA type［J］.Ann Rheum Dis，2016，75（6）：1166-1169.

［5］ NGUYEN Y，GUILLEVIN L.Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（Churg-Strauss）［J］.Semin Respir Crit Care Med，2018，39（4）：471-481.

［6］ 肖應梅，江濤.ANCA相關性血管炎肺受累研究現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學信息，2020，33（5）：33-36.

［7］ 楊柯菁.利妥昔單抗治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的研究進展［J］.風濕病與關節(jié)炎，2022，11（5）：73-76.

［8］ CHUNG SA，LANGFORD CA，MAZ M，et al.

2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis［J］.Arthritis Rheumatol，2021，73（8）：1366-1383.

［9］ PATHAK V，KUHN J，GABRIEL D，et al.Use of activated factorⅦ in patients with diffuse alveolar hemorrhage：a 10 years institutional experience［J］.Lung，2015，193（3）：375-379.

［10］ ERIKSSON P，SEGELMARK M，HALLB??K O.Frequency，diagnosis，treatment，and outcome of gastrointestinal disease in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis［J］.J Rheumatol，2018，45（4）：529-537.

［11］ LATUS J，KOETTER I，F(xiàn)RITZ P，et al.Gastrointestinal involvement in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis：histological features and outcome［J］.Int J Rheum Dis，2014，17（4）：412-419.

［12］ ANDERSON E，GAKHAR N，STULL C，et al.Gastrointestinal and hepatic disease in vasculitis［J］.Rheum Dis Clin North Am，2018，44（1）：1-14.

［13］ HATEMI I，HATEMI G，?ELIK AF.Systemic vasculitis and the gut［J］.Curr Opin Rheumatol，2017，29（1）：33-38.

［14］ CAO Y，TIAN Z，LI W，et al.Hemorrhagic complications associated with PR3-ANCA crescentic glomerulonephritis［J］.Ren Fail，2015，37（5）：745-750.

［15］ 趙靜，徐東，楊紅，等.以消化道出血為主要表現(xiàn)的抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關性血管炎臨床分析［J］.中華風濕病學雜志，2010，14（9）：610-613.

收稿日期：2022-06-01；修回日期：2022-07-03

作者單位：株洲市中心醫(yī)院，湖南 株洲 412007

通信作者：文振華 湖南省株洲市天元區(qū)長江南路116號，wzhh37@hotmail.com，（0731）28561823