王曉磊 周慧慧

061000 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院1，河北 滄州

050091 河北中醫(yī)學(xué)院研究生院2，河北 石家莊

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生≥2 次，妊娠物或胎兒丟失(體重＜1 000 g)。RSA 是常見的妊娠期并發(fā)癥，在育齡期女性中的發(fā)生率為1%～5%，RSA 患者即使再次妊娠，發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)≥70%，屬于不孕癥范疇[1]。由于血栓前狀態(tài)、免疫功能異常、遺傳、生殖器官異常、感染、內(nèi)分泌失調(diào)等病因均能造成RSA，其病因多樣，發(fā)病機(jī)制不明確，給臨床診治工作帶來了困難[2]。目前，臨床上也有大量研究證實(shí)，RSA與血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，其中血清同型半胱氨酸、D-二聚體水平異常是最為常見的病因[3-4]。RSA 不僅給患者帶來身體和精神上的刺激，其帶來的巨大經(jīng)濟(jì)壓力和家庭矛盾也是顯而易見的?；诖耍疚膶SA 患者血清同型半胱氨酸、D-二聚體水平進(jìn)行檢測，探究其與RSA 及流產(chǎn)次數(shù)的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

選取2018年1月-2019年12月收治的RSA 患者和同期正常妊娠婦女作為研究對象。選取174 例RSA患者作為觀察組，正常妊娠婦女60 作為對照組。再將連續(xù)流產(chǎn)2 次患者為觀察1 組，連續(xù)流產(chǎn)次數(shù)≥3 次患者為觀察2組。研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，告知患者此次臨床試驗(yàn)的相關(guān)情況并簽署知情同意書。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

注：與對照組相比，#P＝0.92＞0.05，*P＝0.97＞0.05

組別 n 平均年齡(歲) 平均BMI/(kg/m2)觀察組 174 29.39±3.33# 22.61±2.02*對照組 60 28.48±4.27 22.68±1.67

納入標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)發(fā)生≥2 次自然流產(chǎn)；②夫妻雙方染色體均正常；③經(jīng)婦科和B 超檢查顯示生殖器官正常；④無遺傳疾??；⑤無血栓、貧血病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有自身免疫疾??；②有糖尿病、甲狀腺功能疾病、黃體功能不全等疾?。虎酆喜⒂行?、肝、腎等器質(zhì)性疾病。

方法：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者在清晨空腹抽取靜脈血5 mL，高速離心后冷藏處理。采用酶聯(lián)免疫吸附法對血清同型半胱氨酸、D-二聚體水平進(jìn)行檢測，采用高效液相色譜法對血清同型半胱氨酸水平進(jìn)行測定。

觀察指標(biāo)：血清同型半胱氨酸與D-二聚體水平。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 23.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用(±s)表示，展開t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，展開χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

比較觀察組和對照組血清同型半胱氨酸、D-二聚體，觀察組明顯優(yōu)于對照組。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血清同型半胱氨酸、D-二聚體比較(±s)

表2 兩組血清同型半胱氨酸、D-二聚體比較(±s)

注：與對照組相比，#P＜0.05

組別 n 血清同型半胱氨酸(μmol/)L D-二聚體(mg/L)觀察組 174 11.08±0.89# 0.61±0.09#對照組 60 5.28±0.91 0.29±0.04

比較觀察1 組和觀察2 組血清同型半胱氨酸、D-二聚體水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 觀察1組和觀察2組血清同型半胱氨酸、D-二聚體比較(±s)

表3 觀察1組和觀察2組血清同型半胱氨酸、D-二聚體比較(±s)

注：與對照組相比#P＝0.64＞0.05，*P＝0.063＞0.05

組別 n 血清同型半胱氨酸(μmol/L) D-二聚體(mg/L)觀察1組 101 10.73±5.06# 0.45±1.13*觀察2組 73 10.44±3.72 0.67±0.33

納入血清同型半胱氨酸、D-二聚體構(gòu)成多因素線性回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸對流產(chǎn)次數(shù)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(b=-0.014，t=-0.773，P=0.441)，D-二聚體對流產(chǎn)次數(shù)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(b=2.689，t=9.867，P=0.000)。見表4。

表4 血清同型半胱氨酸、D-二聚體與流產(chǎn)次數(shù)是否具有相關(guān)性比較分析

討 論

妊娠為婦女正常的生理過程，在未采用人工流產(chǎn)方法的情況下，因某種原因?qū)е?8 周前的胚胎或胎兒(胎兒體重≤1 000 g)自動(dòng)脫離母體，這種妊娠終止現(xiàn)象被稱為流產(chǎn)[5-6]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，與同一性伴侶發(fā)生連續(xù)≥2 次的自然流產(chǎn)現(xiàn)象稱為RSA?？v然RSA只占妊娠總數(shù)的1%，但給婦女造成的傷害是不容忽視的。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，女性工作者的社會(huì)壓力和工作壓力越來越大，RSA 有逐漸上升趨勢[7]。本文從RSA 患者血栓前狀態(tài)進(jìn)行分析，探究同型半胱氨酸、D-二聚體與RSA的關(guān)系。

同型半胱氨酸是由蛋氨酸經(jīng)過多個(gè)步驟生物合成的，然后經(jīng)過兩個(gè)主要代謝途徑，即再甲基化和轉(zhuǎn)硫。高同型半胱氨酸血癥是一種體內(nèi)存在過多同型半胱氨酸的狀態(tài)。高同型半胱氨酸血癥的主要原因是與同型半胱氨酸生物合成過程相關(guān)的酶和輔助因子的功能障礙。其他原因包括過量的蛋氨酸攝入，某些疾病和某些藥物的不良反應(yīng)。高同型半胱氨酸血癥是許多疾病的誘因，如動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭等。同型半胱氨酸的代謝主要依賴于3 種酶和幾種維生素輔助因子(維生素B6、葉酸和維生素B12)。這些酶的遺傳異?；蜻@些維生素的缺乏可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥屬于先天性血栓形成，是眾所周知的血管疾病危險(xiǎn)因素。高同型半胱氨酸血癥可能是若干妊娠并發(fā)癥的原因，但這一領(lǐng)域的研究仍然很少，并且僅對有限數(shù)量的患者進(jìn)行報(bào)告。然而，高同型半胱氨酸血癥明顯與反復(fù)流產(chǎn)、子癇前期、胎盤早裂、血栓栓塞事件、神經(jīng)管缺陷等癥狀相關(guān)，可能還與宮內(nèi)胎兒死亡和宮內(nèi)生長遲緩相關(guān)。在這些患者中，通過抗凝治療預(yù)防妊娠期間的血栓栓塞事件也是可取的。在婦女正常懷孕至分娩的過程中，血清同型半胱氨酸與孕周的增長呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系。但RSA 患者在懷孕以后，由于機(jī)體環(huán)境不能適應(yīng)急劇的變化，內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致維生素、葉酸及相關(guān)轉(zhuǎn)化酶缺乏，繼而影響同型半胱氨酸代謝，使機(jī)體同型半胱氨酸含量迅速升高，從而增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，使血液處于高凝狀態(tài)。在正常懷孕過程中，血液正常狀態(tài)會(huì)給予胎盤充足的灌注，胎兒營養(yǎng)狀況良好。反之則胚胎發(fā)育受到嚴(yán)重限制。孕早期高同型半胱氨酸血癥可抑制絨毛膜的形成，減少絨毛血管的數(shù)量，影響胚胎的血流灌注，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎著床不良，易出現(xiàn)不良的妊娠結(jié)局。在本文中，RSA患者血清同型半胱氨酸水平要明顯高于正常妊娠婦女組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明同型半胱氨酸升高是RSA 的危險(xiǎn)因素，而通過葉酸等藥物的補(bǔ)充可降低血中同型半胱氨酸水平，使不良妊娠次數(shù)減少，對預(yù)防血栓的形成可能會(huì)帶來積極的作用，我們將進(jìn)一步研究葉酸、高同型半胱氨酸血癥與血栓的關(guān)系。

D-二聚體是由血漿中的纖維蛋白原在凝血酶作用下轉(zhuǎn)化而成，機(jī)體中纖溶活性、凝血酶活性由D-二聚體水平較為準(zhǔn)確地反映出來[8-9]。在孕婦整個(gè)生產(chǎn)過程中，D-二聚體對血液凝聚狀態(tài)起到一定的檢測作用。妊娠期，滋養(yǎng)細(xì)胞不斷向子宮內(nèi)膜生長，侵蝕靜脈竇和螺旋動(dòng)脈，不斷激活纖容系統(tǒng)造成D-二聚體升高，使血液處于高凝狀態(tài)。孕婦正常生理適應(yīng)性反應(yīng)是在不同妊娠期有不同程度的高凝狀態(tài)，影響血液高凝狀態(tài)的主要物質(zhì)是D-二聚體，是纖維蛋白原的分解產(chǎn)物，隨孕周增加而增高，是孕婦高凝狀態(tài)的重要診斷因子。在本研究中，RSA 患者D-二聚體要高于正常妊娠婦女組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明D-二聚體是RSA的危險(xiǎn)因素，檢測孕婦D-二聚體有助于早期診斷靜脈血栓形成和妊娠并發(fā)癥，并能監(jiān)測抗凝藥物療效，其診斷血栓形成的敏感性高但特異性較低，目前臨床結(jié)合血栓彈力圖及血栓兩項(xiàng)能更好地評價(jià)凝血指標(biāo)。

綜上所述，胚胎著床、發(fā)育受血清同型半胱氨酸、D-二聚體影響，二者濃度升高可引起血液高凝，血栓形成，是RSA 的高危因素。RSA 患者血清同型半胱氨酸水平與D-二聚體水平均明顯高于正常妊娠婦女，而D-二聚體水平與流產(chǎn)次數(shù)具有線性相關(guān)性，結(jié)果具有明顯相關(guān)性(P＜0.05)，可作為RSA 診斷的依據(jù)。而臨床中，正常妊娠女性D-二聚體也會(huì)隨診孕周增加相應(yīng)上升，但上升程度較小，如何進(jìn)一步用同型半胱氨酸及D-二聚體預(yù)測不良妊娠時(shí)間及參與治療評價(jià)有待進(jìn)一步研究。