楚 輝, 張 杰

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 北京 100070)

咳嗽是呼吸內(nèi)科門診最常見的主訴之一。臨床可根據(jù)胸部影像學(xué)檢查有無異常把咳嗽分為兩類。一類為胸部影像學(xué)有明確病變者，如肺炎、肺結(jié)核、肺部腫瘤等。另一類為胸部影像學(xué)檢查無明顯異常，而以咳嗽為主要或唯一癥狀。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會在《咳嗽的診斷與治療指南》(2015)中把亞急性咳嗽定義為持續(xù)時間3～8周的咳嗽[1]。本文中所指的亞急性咳嗽特指咳嗽癥狀持續(xù)3～8周，影像學(xué)檢查陰性的咳嗽。呼出氣一氧化氮(FeNO)是一種能夠反應(yīng)氣道炎癥的生物標(biāo)志物，操作簡便且無創(chuàng)，在呼吸道疾患的臨床診治中被越來越廣泛地運用。本研究通過對亞急性咳嗽患者的呼出氣一氧化氮進行分析，探討呼出氣一氧化氮檢測在亞急性咳嗽臨床診治中的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料:收集2020年10月至2021年9月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院呼吸科門診就診的亞急性咳嗽患者共171例?；颊吣挲g18～78歲，平均年齡(40.87±5.61歲)；咳嗽時間3～8周，平均病程(4.21±2.10周)。納入標(biāo)準(zhǔn):①以咳嗽為主要或唯一癥狀；②咳嗽持續(xù)時間在3～8周；③胸部影像學(xué)檢查未見明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn):①吸煙史；②患者合并其它系統(tǒng)重要疾患；③4周內(nèi)曾口服ACEI類藥物；④診斷為胃食管反流性咳嗽者。

1.2方法:對所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者詳細詢問病史并進行體格檢查，所有患者均行呼出氣一氧化氮的檢測。對有明顯鼻腔分泌物增加、鼻癢、鼻后滴流等鼻部癥狀者及口咽部初步檢查見明顯咽部粘膿性分泌物、口咽部黏膜鵝卵石樣改變者等請耳鼻喉科會診協(xié)助診治。對3周內(nèi)有呼吸道感染史者，給予復(fù)發(fā)甲氧那明或美敏偽麻經(jīng)驗性治療，考慮為非典型病原體及細菌感染者給予相應(yīng)抗生素治療。經(jīng)上述治療無效者與無呼吸道感染史的患者進行肺功能檢查，肺功能發(fā)現(xiàn)通氣功能障礙者行舒張試驗檢查明確CVA診斷。肺功能正常者行激發(fā)試驗檢查。激發(fā)試驗檢查陽性考慮CVA診斷。激發(fā)試驗正常者行痰嗜酸粒細胞檢查。所有患者初步診斷后給予相應(yīng)治療，觀察療效4周，有效者明確診斷，無效者根據(jù)情況選擇包括支氣管鏡、高分辨肺部CT、食道24jpH值檢測等進一步檢查。(具體流程見圖1)

圖1 亞急性咳嗽診斷流程

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1感染后咳嗽(PIC)：①3周內(nèi)有呼吸道感染病史。②刺激性干咳或少量白粘液痰。③肺部影像學(xué)無明顯異常。④鎮(zhèn)咳、抗組胺藥物治療有效。

1.3.2咳嗽變異性哮喘(CVA)：①咳嗽，常伴有明顯夜間刺激性咳嗽。②支氣管舒張試驗或支氣管激發(fā)試驗陽性。③抗哮喘治療有效。

1.3.3上氣道咳嗽綜合征(UACS)：①發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽，以白天為主，入睡后較少。②有鼻部和咽部疾病的臨床表現(xiàn)和病史。③輔助檢查支持鼻部和(或)咽部疾病的診斷。④針對病因治療后咳嗽可緩解。

1.3.4嗜酸粒細胞性支氣管炎(EB)：①咳嗽，刺激性干咳或伴少量黏痰。②胸部影像學(xué)無明顯異常。③肺通氣功能正常，無氣道高反應(yīng)。④痰嗜酸粒細胞計數(shù)≥2.5%。⑤排除其它嗜酸粒細胞增多性疾病。⑥口服或吸入糖皮質(zhì)激素有效。

1.4方法:對所有納入患者進行呼出氣一氧化氮檢測。采用瑞典斯卡西亞公司型號為SE-754 50型FeNO測定儀，測定結(jié)果以ppb(1ppb=1×109moL/L)表示。遵循美國胸科協(xié)會指南[2]進行檢測，需測定肺功能的患者，F(xiàn)eNO在肺功能及激發(fā)試驗之前完成。囑患者充分呼出肺內(nèi)氣體，嘴唇包嚴(yán)吸嘴吸足氣后平穩(wěn)呼出氣體，呼氣流速控制于50mL/s，呼氣時間保持10s，測定儀分析后得出FeNO值。<25ppb為低水平(正常)，25～50ppb為中間水平(輕度)，>50ppb為高水平(重度)。

1.5咳嗽的評價方法:采用中文版萊斯特咳嗽量表(LCQMC)對171例患者進行咳嗽癥狀評估。量表分為生理、心理和社會等三個維度，共19題，每題7個選項，正向記分，1～7個等級，咳嗽積分越高表示咳嗽程度越輕。各維度得分由各維度題目分值取平均值(1～7分)，總分為3個維度得分之和(3～21分)[3]。

1.6療效評價方法：治療4周后重新采用中文版萊斯特咳嗽量表(LCQMC)評價咳嗽積分，咳嗽積分為0分為治愈，咳嗽積分較前下降≥50%為好轉(zhuǎn)，治愈和好轉(zhuǎn)均歸為有效?？人苑e分較前下降<50%或癥狀無改善者為無效。

2 結(jié) 果

171例患者中感染后咳嗽62例，占36.26%；咳嗽變異性哮喘58例，占33.92%；上氣道咳嗽綜合征36例，占21.05%；嗜酸粒細胞行支氣管炎10例，占5.85%；其它5例，占2.92%，其中3名患者經(jīng)支氣管鏡檢查后分別診斷為支氣管結(jié)核1例、支氣管異物1例、氣管支氣管軟化癥1例。1名患者經(jīng)吸氣相聯(lián)合呼氣相肺部CT檢查后診斷為過度動態(tài)氣道塌陷綜合征，另1例經(jīng)支氣管鏡、高分辨肺部CT及食道24h pH值監(jiān)測等檢查后原因暫未明。(患者病因分布及一般資料見表1)。

表1 患者病因分布及一般資料

171例患者平均FeNO值為36.89±12.35，其中47.95%的患者為正常，18.13%為中間水平，33.92%為高水平。171例患者中PIC患者62例，平均FeNO值為23.05±15.03，83.87%的患者為正常，14.52%為中間水平，1.61%為高水平；CVA患者58例，平均FeNO值為78.36±22.67，其中1.72%的患者為正常，8.62%為中間水平，89.66%為高水平；UACS患者36例，平均FeNO值為16.76±7.88，其中63.89%的患者為正常，33.33%為中間水平，2.78%為高水平；EB患者10例，平均FeNO值為42.75±13.72，其中10.00%的患者為正常，50.00%為中間水平，40.00%為高水平；其它患者5例，平均FeNO值為15.38±6.62，其中100.00%的患者為正常，0.00%為中間水平，0.00%為高水平。各組平均FeNO值比較，CVA組與PIC、UACS、EB及其它組相比P<0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。EB組與PIC、UACS及其它組比較，P<0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義，PIC組與UACS及其它組比較，P>0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。UACS組與其它組比較，P>0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。(亞急性咳嗽患者呼出氣一氧化氮水平見表2、各組間平均FeNO值比較見表3)

表2 亞急性咳嗽患者呼出氣一氧化氮水平

表3 各組平均FeNO值之間的比較

對于確診CVA及EB的共計68例患者給予吸入激素布地奈德160ug 2次/d治療，治療4周后評價咳嗽積分并復(fù)測呼出氣一氧化氮。68例患者激素治療均有效，其中CVA患者25例(43.10%)好轉(zhuǎn)，33例治愈(56.90%)，有效率100%。EB組患者6例(43.10%)好轉(zhuǎn)，4例(40.00%)治愈，有效率100%。兩組總有效率100%。(CVA及EB患者吸入激素治療有效率見表4)。治療前68例患者的平均FeNO值為68.85±11.32，其中CVA組為78.36±22.67，EB組為42.75±13.72，治療后68例患者的平均FeNO值為20.88±10.05，其中CVA組為26.12±10.59，EB組為16.36±7.81，比較治療前與治療后各組平均FeNO值均P<0.01，有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。(CVA及EB患者激素治療前及治療后FeNO值及比較見表5)

表4 CVA EB患者激素治療有效率n(%)

表5 CVA EB患者激素治療前后FeNO值的比較

3 討 論

亞急性咳嗽是呼吸科門診最常見的癥狀之一?！犊人缘脑\斷與治療指南2015》中把3～8周的咳嗽定義為亞急性咳嗽?？人缘牟∫驈?fù)雜，通常根據(jù)胸部影像學(xué)檢查有無異常分為兩類。一類為胸部影像學(xué)有明顯異常的咳嗽，一類為胸部影像學(xué)檢查無明顯異常。通常所說的亞急性咳嗽指后者。本文所討論的亞急性咳嗽指咳嗽3～8周，胸部影像學(xué)檢查無明顯異常的這一類患者。

亞急性咳嗽的主要病因有感染后咳嗽、咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸粒細胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽等[4,5]。其中最常見的原因為感染后咳嗽，其次為咳嗽變異性哮喘及嗜酸粒細胞性支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征等慢性咳嗽的亞急性階段[1]。胃食管反流性咳嗽是亞急性咳嗽及慢性咳嗽的原因之一，但由于其本身屬于消化系統(tǒng)疾患，約40～68%的患者伴反酸、胸骨后燒灼感及噯氣等消化系統(tǒng)癥狀[6～8]，相當(dāng)部分患者首診就診于消化內(nèi)科，故本文中對這部分患者不予討論。口服ACEI類藥物常引起咳嗽，此類患者的發(fā)病機制及特點已明晰，本研究中對此類患者不做討論，4周內(nèi)曾口服ACEI類藥物的患者需剔除，對于停藥4周后仍咳嗽的患者可納入。

呼出氣一氧化氮(FeNO)被認(rèn)為是TH2細胞的炎性標(biāo)志物[9]。氣道非特異性炎癥引起氣道上皮細胞產(chǎn)生的NO變化很容易從呼出氣中檢測出來，近年來FeNO已被證實是一種有臨床價值且可反復(fù)檢測的氣道炎性標(biāo)志物[2]。但FeNO檢測在亞急性咳嗽的診治中的價值探討尚少，本研究就此方面進行探究。

本研究中171例亞急性咳嗽患者其FeNO平均水平為36.89±12.35，屬于中間水平，共有52.05%患者FeNO水平異常。可見FeNO水平的檢測在亞急性咳嗽的診斷中具有不可忽視的作用。

咳嗽變異性哮喘的病理生理特征與典型哮喘相似。臨床多表現(xiàn)為刺激性咳嗽，咳嗽常與接觸變應(yīng)原有關(guān)，夜間常加重。絕大部分CVA患者需行支氣管激發(fā)試驗明確診斷。而支氣管激發(fā)試驗對儀器和技術(shù)人員要求較高，操作相對復(fù)雜，費用較高，同時具有一定的風(fēng)險，尤其在基層醫(yī)院開展比較困難。FeNO檢測方法簡單，技術(shù)難度不高。研究表明FeNO的檢測在咳嗽變異性哮喘的診斷中具有臨床價值[5]。本研究中顯示亞急性咳嗽患者中CVA患者的平均FeNO值最高，較其它組相比有明顯統(tǒng)計學(xué)意義。本研究提示臨床上可以依據(jù)FeNO水平的情況協(xié)助做出CVA的診斷。由于FeNO檢測實施簡便，對于無法開展支氣管激發(fā)試驗的醫(yī)療機構(gòu)或患者因某種原因拒絕或無法進行支氣管激發(fā)試驗時，F(xiàn)eNO可作為診斷CVA的一個很好的補充。同時有研究顯示FeNO的增高程度可預(yù)測ICS吸入治療的療效，F(xiàn)eNO值越高，吸入激素治療效果越好[6]。本研究中未進行此方面觀察，今后可考慮擴大樣本量對FeNO水平與吸入激素療效的關(guān)系進行進一步研究。

根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》嗜酸粒細胞支氣管炎的診斷主要以痰嗜酸粒細胞計數(shù)≥2.5%為診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究顯示FeNO水平與支氣管嗜酸粒細胞性炎癥的相關(guān)性較痰嗜酸粒細胞計數(shù)更好，研究發(fā)現(xiàn)FeNO升高的患者，其痰嗜酸粒細胞計數(shù)也明顯增高，呈正相關(guān)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，90%的嗜酸粒細胞性支氣管炎患者FeNO水平有明顯升高，EB組的FeNO水平相較于PIC及UACS組的患者升高并有統(tǒng)計學(xué)意義。這與此前的研究一致。但本次研究中納入的嗜酸粒細胞性支氣管炎患者例數(shù)尚少，需進一步擴大樣本量進行深入研究。EB患者多為干咳少痰，進行痰嗜酸粒細胞計數(shù)檢查多需要進行痰誘導(dǎo)的操作，部分患者不愿接受、操作過程相對復(fù)雜等因素都限制了臨床診療工作，同時造成了部分EB患者的漏診。目前FeNO在嗜酸粒細胞性支氣管炎的診斷中的價值仍在探討階段，并未列入診斷標(biāo)準(zhǔn)，但鑒于以上研究所見，可以考慮把FeNO檢測作為診斷EB很好的補充手段。同時在嗜酸粒細胞性支氣管炎癥中，F(xiàn)eNO值也可監(jiān)測氣道炎癥程度及預(yù)測對激素治療的反應(yīng)，從而協(xié)助醫(yī)生對亞急性咳嗽的治療起到很好的指導(dǎo)作用[8,9]。

感染后咳嗽患者的平均FeNO值屬于正常水平。但我們注意到仍有14.52%和1.61%的PIC患者FeNO值分別屬于中間水平及高水平。有研究發(fā)現(xiàn)呼吸道病毒感染可能激活氣道上皮嗜酸性粒細胞，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)鼻病毒可刺激氣道上皮細胞內(nèi)一氧化氮合成酶的表達。另有多項研究表明FeNO升高提示激素敏感性咳嗽可能性大[10,11]。對FeNO升高的PIC如對癥止咳效果不佳時可考慮給予激素治療。但激素治療PIC的效果尚不明確，仍需進一步研究。UACS患者的平均FeNO值也于正常水平。但我們注意到本研究中也有33.33%的UACS患者FeNO值屬于中間水平，甚至有2.78%的患者FeNO水平屬于高水平。UACS包括一組疾病，基礎(chǔ)疾病以鼻炎、鼻竇炎、咽部疾病為主，變應(yīng)性鼻炎也屬于其中之一。研究顯示無下呼吸道癥狀的變異性鼻炎患者70.8%可表現(xiàn)為下氣道炎癥指標(biāo)異常[12]。本研究中FeNO水平增高的患者考慮可能為變異性鼻炎相關(guān)的UACS。對于此類的UACS可考慮給予鼻吸入糖皮質(zhì)激素治療和口服第二代抗組胺藥治療。

本研究發(fā)現(xiàn)CVA和EB與其它亞急性咳嗽的患者相比FeNO水平明顯增高。CVA和EB在發(fā)病機制上同屬嗜酸粒細胞相關(guān)性氣道炎癥。這提示我們FeNO檢測有助于把嗜酸粒細胞性相關(guān)性氣道炎癥疾病從其它亞急性咳嗽的病因中篩選出來。本研究中CVA及EB的患者通過吸入激素治療都痊愈或緩解。激素治療有效率為100%。同時激素治療后的患者復(fù)測FeNO，發(fā)現(xiàn)治療后FeNO平均水平明顯下降，與治療前相比有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。故我們可以考慮對FeNO升高的患者給予激素試驗性治療。而FeNO可作為預(yù)測激素治療有效性的良好指標(biāo)。

FeNO具有操作簡單、無創(chuàng)、快速的優(yōu)點。國內(nèi)外多項研究已證實FeNO可作為評估氣道炎癥的方法。在亞急性咳嗽的診斷與治療指導(dǎo)中具有很好的臨床應(yīng)用價值。尤其在CVA及EB中具有重要價值。在亞急性咳嗽的治療指導(dǎo)中也有很好的臨床可參考性。目前關(guān)于咳嗽的診治指南中還并未對FeNO檢查進行系統(tǒng)的闡述，但FeNO在亞急性咳嗽的臨床價值值得進一步探討。