韓俊嶺，陳昆，翟曉磊，韓前河，單中杰

0 引言

代謝綜合征（metabolic syndrome,MetS）是一種多種代謝異常的集群。隨著生活水平的提高，我國(guó)肥胖人群不斷壯大，MetS的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。研究表明其與多種癌癥的發(fā)生相關(guān)[2]，近年來(lái)，有關(guān)流行病學(xué)、組織病理學(xué)、分子病理學(xué)及臨床的多項(xiàng)研究有力地證明了MetS及其各項(xiàng)指標(biāo)可能在前列腺癌的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用[3-4]。

前列腺癌（prostate cancer,PCa）是威脅人類健康的重要問(wèn)題，隨著人口老齡化增長(zhǎng)，這一問(wèn)題也越來(lái)越凸顯。PCa屬于慢性疾病，具有發(fā)病早、發(fā)展緩慢的特點(diǎn)，始發(fā)于單一的小結(jié)節(jié)性增生，經(jīng)過(guò)早期和晚期癌前組織的畸變發(fā)展成腫瘤。PCa在世界范圍內(nèi)男性惡性腫瘤發(fā)病率位居第二，僅次于皮膚癌。在美國(guó)，PCa發(fā)病率已超過(guò)肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤[5]。我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率低于歐美國(guó)家，近年來(lái)呈明顯上升趨勢(shì)，死亡率占全球5%[6]。

近年來(lái)，有研究報(bào)道MetS與PCa侵襲性標(biāo)志物的相關(guān)性，并可能影響癌癥發(fā)展進(jìn)程[7-9]。基于前列腺活檢結(jié)果的PCa診斷，可能由于低估病理學(xué)特征而造成誤差[10]。針對(duì)根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy,RP）樣本的研究能夠?qū)Ca分級(jí)和分期提供可靠的評(píng)估[10-11]。本研究采用前瞻性多中心研究方法，探究MetS及低水平HDL-C對(duì)RP樣本不良病理特征的預(yù)測(cè)性。

1 資料與方法

1.1 患者信息

對(duì)2015年1月—2020年12月于鄭州人民醫(yī)院泌尿外科接受治療的232例診斷為前列腺癌并行前列腺癌根治術(shù)的患者進(jìn)行前瞻性多中心研究，參與該項(xiàng)目的患者均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。術(shù)前收集有關(guān)患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)、生物學(xué)及臨床數(shù)據(jù)：年齡、前列腺癌家族史、前列腺活檢結(jié)果、前列腺磁共振影像（MRI）結(jié)果、前列腺特異性抗原（PSA）、總膽固醇（TC）、高甘油三酯（TG）、HDL-cholesterol（HDL-C）、空腹血糖（FBG）、血壓（BP）、腰臀比（waist-to-hip ratio,WHR），以及RP樣本的病理學(xué)特征。

1.2 MetS及其各項(xiàng)指征

根據(jù)美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療批南Ⅲ（NCEP-ATPⅢ），將MetS定義為同時(shí)出現(xiàn)以下5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)指征中的3項(xiàng)或以上：（1）中心性肥胖，腰臀比是中心性肥胖特異性檢測(cè)指標(biāo)，WHR≥0.9為中心性肥胖；（2）高血壓，BP＞130/85 mmHg或正在服用抗高血壓藥物；（3）高血糖，以空腹血糖為檢測(cè)指標(biāo)，F(xiàn)BG≥110 mg/dl，或已接受相應(yīng)治療，或此前診斷為2型糖尿??；（4）高甘油三酯，TG≥150 mg/dl，或已接收相應(yīng)治療；（5）低水平高密度脂蛋白膽固醇，HDL-C＜40 mg/dl，或已接收相應(yīng)治療。將伴有MetS的患者設(shè)為MetS組（MetS），無(wú)MetS的患者為非MetS組（No MetS）。

1.3 PCa分級(jí)及分期

局部侵襲性癌癥為pT-分期≥3；采用國(guó)際泌尿外科病理（International Society of Urological Pathology,ISUP）協(xié)會(huì)Gleason分級(jí)進(jìn)行病理分級(jí)。

1.4 定性和定量分析

定性與定量實(shí)驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)和Wilcoxon檢驗(yàn)進(jìn)行分析；MetS及其各項(xiàng)指標(biāo)與病理數(shù)據(jù)的相關(guān)性采用回歸分析進(jìn)行評(píng)估。所有評(píng)估中采用單變量分析的參數(shù)均納入多變量分析，以避免由于各變量間復(fù)雜的相互作用造成的不可預(yù)見(jiàn)的偏差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS22.0處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)指征與MetS相關(guān)性

參與研究的232例接受RP治療的PCa患者中，平均年齡為65.3（45～86）歲，其中97例患者（41.8%）伴有MetS，與No MetS相比，伴有MetS的患者WHR值、總膽固醇水平、TG水平、BP值、FBG水平以及HDL-C水平均更高（均P＜0.01）。兩組患者在術(shù)前PSA、臨床T-分期、MRI T-分期、活檢Gleason評(píng)分方面并無(wú)顯著差異，見(jiàn)表1～2。

表1 232例前列腺癌患者術(shù)前基本信息Table 1 Preoperative basic characteristics of 232 prostate cancer (PCa) patients

表2 232例前列腺癌患者術(shù)前分級(jí)與分期Table 2 Preoperative pathological grading and staging of 232 prostate cancer patients

2.2 術(shù)后病理特征與術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)指征相關(guān)性

在單一變量分析中，Met S 與更高風(fēng)險(xiǎn)的Gleason評(píng)分≥4顯著相關(guān)（優(yōu)勢(shì)比（OR）=1.3；95%CI:1.4～2.5;P=0.031）。同時(shí)，將MetS、年齡、活檢Gleason評(píng)分、臨床T-分期及PSA對(duì)RP樣本病理特征的影響通過(guò)多變量分析進(jìn)行評(píng)估，見(jiàn)表3。結(jié)果表明MetS是影響RP術(shù)后Gleason評(píng)分≥8的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（OR=1.6;95%CI:1.4～3.4;P=0.036）。

表3 侵襲性PCa病理特征與術(shù)前因素相關(guān)性Table 3 Correlation between pathological features of aggressive PCa and preoperative factors

2.3 MetS各項(xiàng)指征與RP術(shù)后侵襲性PCa病理特征相關(guān)性

單變量分析結(jié)果表明，HDL-C＜40 mg/dl或接受血脂異常治療的患者具有高風(fēng)險(xiǎn)的Gleason評(píng)分≥8及局部晚期PCa（OR=1.6,95%CI:0.9～2.3,P=0.042;OR=1.4,95%CI:1.0～1.9,P=0.042）。FBG＞110 mg/dl或接受糖尿病治療與高風(fēng)險(xiǎn)的Gleason評(píng)分≥8顯著相關(guān)（OR=1.7,95%CI:1.1～2.7,P=0.019）；多變量分析結(jié)果表明，與所有MetS指標(biāo)矯正后，低水平HDL-C是影響局部晚期PCa的獨(dú)立因素（OR=1.6,95%CI:1.1～2.3,P=0.021），見(jiàn)表4。

表4 MetS指征與侵襲性PCa病理特征的相關(guān)性Table 4 Correlation between MetS components and pathological features of aggressive PCa

2.4 MetS指征數(shù)目與RP術(shù)后侵襲性PCa病理特征相關(guān)性

隨著患者M(jìn)etS指征項(xiàng)數(shù)的增多，ORs逐步增大，出現(xiàn)不良病理特征的風(fēng)險(xiǎn)增加；特別是當(dāng)患者具備4個(gè)或以上MetS指征時(shí)，與高風(fēng)險(xiǎn)的Gleason評(píng)分≥8發(fā)生率顯著相關(guān)（OR=1.9,95%CI:1.1～3.6,P＜0.001），見(jiàn)表5。

表5 MetS指征數(shù)目與侵襲性PCa病理特征的相關(guān)性Table 5 Correlation between number of MetS components and pathological features of aggressive PCa

3 討論

本研究旨在探究MetS與高危性PCa的RP樣本的不良病理特征之間的相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)接受RP手術(shù)的患者中有41.8%伴有MetS。這一結(jié)果與已有報(bào)道相符[12-13]。盡管MetS不影響醫(yī)生對(duì)RP的判斷，但由于MetS在所研究人群中的高發(fā)使得MetS成為臨床中不可忽視的評(píng)估指標(biāo)之一。

多變量分析包括了術(shù)前PSA、年齡、組織活檢Gleason評(píng)分、臨床T-分期，結(jié)果表明MetS是影響RP術(shù)后Gleason評(píng)分≥8的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。與之前有關(guān)MetS于RP病例數(shù)據(jù)相關(guān)性報(bào)道的結(jié)果一致[14]。

單獨(dú)考察每個(gè)MetS指標(biāo)，結(jié)果表明在MetS各項(xiàng)指征中，低水平HDL-C與局部晚期PCa、高分級(jí)PCa相關(guān)。多變量分析結(jié)果表明低水平HDL-C是一項(xiàng)預(yù)測(cè)局部晚期PCa的獨(dú)立指標(biāo)。流行病學(xué)研究指出高水平血清膽固醇與PCa侵襲性呈正相關(guān)，且對(duì)具有降低晚期PCa風(fēng)險(xiǎn)的他汀類藥物有保護(hù)作用[3]。此外，已有報(bào)道證實(shí)HDL-C水平與高風(fēng)險(xiǎn)PCa或高分期疾病呈負(fù)相關(guān)[15]。細(xì)胞內(nèi)膽固醇作為合成雄激素的底物并通過(guò)調(diào)控AKT信號(hào)通路促進(jìn)PCa發(fā)展[14]。然而，由于HDL-C能夠?qū)⒛懝檀紡募?xì)胞運(yùn)輸?shù)礁闻K，可能通過(guò)減少前列腺組織中有害的膽固醇從而發(fā)揮阻礙疾病發(fā)展的作用。除了反向運(yùn)輸膽固醇發(fā)揮作用外，HDL-C還具有抗炎和抗氧化的作用[16]。對(duì)于MetS指標(biāo)累計(jì)數(shù)量的影響，≥3項(xiàng)指征和≥4指征與更高風(fēng)險(xiǎn)ISUP分級(jí)≥4顯著相關(guān)。隨著MetS指征數(shù)目的增長(zhǎng)，ORs遞增。在基于前列腺活檢結(jié)果的研究中，Sourbeer小組于2015年報(bào)道了與高風(fēng)險(xiǎn)高分期PCa與MetS顯著相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與MetS指標(biāo)數(shù)量的相關(guān)性[17]。De Nunzio小組報(bào)道了MetS指標(biāo)數(shù)量與高分期PCa顯著相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的MetS指標(biāo)與PCa的相關(guān)性[18]。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于其對(duì)前瞻性和多變量的設(shè)計(jì)，可以有效地評(píng)估MetS對(duì)預(yù)測(cè)侵襲性PCa不良病理特征的預(yù)測(cè)價(jià)值，包括Gleason評(píng)分、臨床T分期等。但本研究也存在局限性：首先，未考察復(fù)發(fā)率及存活率；然后，未收集可能影響患者M(jìn)etS和PCa預(yù)后的因素，例如體力活動(dòng)及飲食方面的信息[19]；最后，由于涉及多參數(shù)研究，可能有多個(gè)比較偏差，所以P值很重要。

隨著全球范圍內(nèi)MetS發(fā)生率的增長(zhǎng)，針對(duì)MetS對(duì)癌癥預(yù)影響的研究及應(yīng)對(duì)策略顯得尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)MetS、低水平HDL-C及MetS指征累計(jì)數(shù)量是高分期PCa，局部晚期PCa的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。除增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)外，MetS還可能增加惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率[1]。因此，我們?cè)O(shè)想采用合并治療MetS可能提高PCa得到治療效果。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)MetS是侵襲性PCa的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。MetS多項(xiàng)指標(biāo)中，低水平HDL-C與局部晚期PCa及高分期PCa相關(guān)。