鐘鎮(zhèn)鏵，范鳳鳳，姜文強(qiáng)，李占文

0 引言

妊娠期乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer,PABC）被定義為在懷孕期間或分娩后一年內(nèi)確診的乳腺癌[1]。隨著越來越多的女性選擇推遲生育以及乳腺癌發(fā)病率的上升，妊娠期乳腺癌的發(fā)病率也有所增加[2]。妊娠是否會對乳腺癌患者的預(yù)后造成不良影響仍然存在爭議，因?yàn)镻ABC患者年齡偏輕且診斷時疾病分期偏晚，這些特征會成為混雜因素。此外，由于PABC的治療可能會因擔(dān)心治療對胎兒有影響而受到限制或延遲[3]。薈萃分析顯示即使在調(diào)整了混雜因素后PABC患者的生存結(jié)果仍然較差[4-5]。一些研究認(rèn)為妊娠是導(dǎo)致PABC預(yù)后較差的獨(dú)立危險因素[6-7]，但一些研究發(fā)現(xiàn)PABC的預(yù)后與同齡非妊娠期乳腺癌相比沒有顯著性差異[8-9]。

PABC的預(yù)后還與腫瘤生物學(xué)行為有關(guān)。PABC患者的激素受體（HR）陰性、三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）比例較高[9-10]。本研究通過與年齡、腫瘤分期和IHC分子分型匹配的非PABC對照組相比，評估妊娠是否會影響PABC的生存及影響生存的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年1月至2020年1月在我院治療的35例PABC患者資料，對照組（non-PABC）按TNM分期、分子分型、發(fā)病年齡和診斷時年份進(jìn)行匹配，以排除選擇偏倚。根據(jù)診斷年齡（±2歲）、診斷年份（±1年）、臨床分期和分子分型，每位PABC患者與non-PABC患者以1:2比例匹配。如果同時有幾個患者符合特定病例的對照組標(biāo)準(zhǔn)，則按相同病理分期和（或）相同全身治療方案選擇對照組病例。腫瘤分期基于AJCC第7版分期系統(tǒng)。分子亞型根據(jù)2013年圣加侖共識會議推薦分為Luminal-A、Luminal-B/HER-2-、Luminal-B/HER-2+和TNBC[11]。

資料信息包括：確診時的年齡、診斷日期、家族史、病理特征、腫瘤大小，淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤分級，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的狀態(tài)、人表皮生長因子受體2（HER2）的狀態(tài)、Ki-67指數(shù)、治療方式（包括手術(shù)類型、化療和放療）、復(fù)發(fā)日期和復(fù)發(fā)部位。

1.2 病理

組織病理學(xué)評估由兩名病理學(xué)專家進(jìn)行，標(biāo)本用福爾馬林固定、石蠟包埋。根據(jù)第7版AJCC指南，有1%腫瘤細(xì)胞表達(dá)雌激素和（或）孕激素受體認(rèn)為是HR受體陽性。HER2表達(dá)基于免疫組織化學(xué)膜染色的完整性，0～+為陰性，++為可疑陽性，+++為陽性。可疑陽性通過熒光原位雜交檢測（FISH）進(jìn)一步評估。Ki-67的cut-off值設(shè)為20%，分值＞20%被認(rèn)為是高表達(dá)。組織學(xué)分級基于改良的Scarff-Bloom-Richardson分級系統(tǒng)。

1.3 治療方案

治療方案的制定遵循國際指南并基于臨床分期和免疫組織化學(xué)（IHC）分子分型進(jìn)行。外科手術(shù)方式包括乳腺癌改良根治術(shù)、單純?nèi)榉壳谐g(shù)、保乳手術(shù)。大多數(shù)接受化療的患者采用基于蒽環(huán)類和（或）紫杉類方案。所有HR陽性患者均接受內(nèi)分泌治療，所有HER2陽性患者均接受曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的靶向治療。懷孕患者在孕中晚期開始化療；分娩后給予輔助放療、內(nèi)分泌治療和（或）曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的靶向治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS23.0、Graph Pad Prism 8.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)變量使用中位數(shù)和四分類數(shù)表達(dá)（IQR25,75），組間計數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，連續(xù)變量使用獨(dú)立t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。DFS被定義為從局部區(qū)域治療到疾病復(fù)發(fā)的時間（局部區(qū)域或全身性）或任何原因?qū)е碌乃劳?。OS計算為從診斷到任何原因死亡的時間。Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行單因素和多因素分析，并計算95%CI和風(fēng)險比（HR）。Kaplan-Meier法估計患者生存率和繪制生存曲線，Log rank檢驗(yàn)比較兩組患者的生存率差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征及治療情況

共有35例PABC患者（妊娠期10例；產(chǎn)后1年內(nèi)25例）納入本研究，并與70例non-PABC患者匹配，見表1。主要組織學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌，與non-PABC組相比，PABC組中特殊型乳腺癌（即微乳頭狀癌、黏液癌或化生性癌）的比例較高（25.7%vs.10%）。與對照組相比，PABC組中三陰性乳腺癌比例較高（45.7%），PABC組中患者更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PABC組TNM分期更晚，有更多的患者需要進(jìn)行新輔助化療。

表1 PABC組和non-PABC組患者基本特征 (%(n))Table l Baseline characteristics of PABC patients and non-PABC controls (%(n))

2.2 新輔助化療病理完全緩解（pCR）情況

排除未接受治療的患者，PABC組中10例和對照組中17例接受了新輔助化療，本研究PABC組中妊娠期間的患者行AC-T方案周療（該3例患者HER-2表達(dá)均為陰性），其他患者均行AC-T/TCb方案3周化療，HER-2陽性患者聯(lián)合靶向治療。PABC組總pCR率30.0%（3/10），非PABC患者總pCR率41.2%（7/17），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.692），見圖1。但因病例數(shù)較少，沒有進(jìn)一步按分子分型進(jìn)行分層評估各亞型的pCR率。

2.3 患者生存情況分析

PABC 組中位隨訪時間為68.5 月（IQR 46.1～83.5月），non-PABC組為70.7月（IQR 53～85.8）。PABC組局部復(fù)發(fā)3例，轉(zhuǎn)移15例，死亡9例；non-PABC組局部復(fù)發(fā)5例，轉(zhuǎn)移14例，死亡11例。針對Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌，PABC組與non-PABC組相比復(fù)發(fā)率顯著增加，PABC組患者的5年DFS為51.6%，non-PABC組為72.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029），見圖2A；兩組之間OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（87.6%vs.76.3%,P=0.183），見圖2B。

2.4 預(yù)后單因素及多因素分析

Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行單因素及多因素分析預(yù)測患者預(yù)后，見表2，PABC和non-PABC相比，單因素分析顯示DFS與IHC分子分型、Ki-67比值、臨床分期和妊娠顯著相關(guān)；在多因素分析顯示，DFS與臨床分期、妊娠、IHC分子分型顯著相關(guān)（P＜0.05）。在單因素分析中，與OS相關(guān)的因素是臨床分期和分子分型，多因素分析再度證實(shí)了這種相關(guān)性（臨床分期：P＜0.001；分子分型：P=0.011），多因素分析顯示妊娠與OS無顯著相關(guān)性（P=0.379）。

表2 單因素分析及多因素Cox回歸分析預(yù)測PABC組和non-PABC組的預(yù)后Table 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses for OS and DFS of PABC patients and non-PABC controls

3 討論

PABC雖然相對少見，但近年來其發(fā)病率有所增加，考慮到系統(tǒng)治療對胎兒的影響，對臨床醫(yī)生也提出了特別的挑戰(zhàn)。國外有研究報道PABC發(fā)病率約占所有乳腺癌的0.2%～2.5%[12-13]，＜40歲乳腺癌患者中有6%～15%和妊娠相關(guān)[14-15]。近年來我國報道PABC發(fā)病率約占所有乳腺癌的7%，發(fā)病率較國外更高，這可能與我國開放二胎政策、生育年齡延遲及與我國乳腺癌發(fā)病高峰更年輕等因素有關(guān)[16-17]。最近10年我們單中心統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)2.3%的乳腺癌與妊娠有關(guān)。本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)患者有乳腺癌家族史，PABC組患者平均年齡32.8歲，大多數(shù)PABC（71.4%）患者在產(chǎn)后1年確診。本研究所有PABC患者都是通過體格檢查和（或）影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，大部分患者可觸及腫塊，我們的發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)報道一致[18-19]，有必要對患者和醫(yī)生進(jìn)行PABC相關(guān)知識的普及，以期及時發(fā)現(xiàn)和診斷。

外科手術(shù)仍是PABC非常重要的治療方式，手術(shù)治療處于綜合治療的基石地位，本研究中除1例初診Ⅳ期乳腺癌，其余34例均進(jìn)行了手術(shù)治療，目前認(rèn)為在妊娠的任何階段及哺乳期均可安全進(jìn)行手術(shù)治療[20]；手術(shù)不增加孕婦死亡風(fēng)險及胎兒先天性畸形風(fēng)險，延遲手術(shù)可能增加乳腺癌轉(zhuǎn)移潛在風(fēng)險[21]。許多研究表明，保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)的長期生存率相當(dāng)[22-23]。患者的意愿和腫瘤特征，尤其是腫瘤大小和是否多中心性等指標(biāo)才是決定能否保乳的關(guān)鍵因素。一般在懷孕的前三個月首選乳房切除術(shù)，以避免延遲放療對預(yù)后造成不良影響，但有人認(rèn)為在孕早期也可進(jìn)行保乳手術(shù)而且不會影響預(yù)后[23]。

本研究對處于妊娠期間的患者沒有進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy,SLNB），目前PABC能否進(jìn)行SLNB尚有爭議，因?yàn)榍吧诹馨徒Y(jié)活檢需要在乳房內(nèi)注射放射性同位素標(biāo)記的膠體或藍(lán)色染料為前哨淋巴結(jié)示蹤，這些示蹤劑在懷孕期間使用有一些限制。異硫藍(lán)和亞甲藍(lán)被美國FDA定義為C類藥物，認(rèn)為可能引起過敏性休克或者胎兒畸形；但Gropper對7例PABC患者使用亞甲藍(lán)進(jìn)行SLNB，生育的孩子沒有發(fā)現(xiàn)畸形[24]，目前認(rèn)為Tc-99m硫膠體是相對安全的[21]。Pandit-Taskar等[25]使用Tc-99m硫膠體對PABC患者進(jìn)行前哨淋巴結(jié)示蹤，注射18.5 MBq后發(fā)現(xiàn)胎兒暴露的最大放射性劑量為0.014 mGy，母親暴露的總劑量估計為0.245 mGy，遠(yuǎn)低于美國國家輻射防護(hù)委員會為孕婦設(shè)定的50 mGy的安全暴露閾值。因此懷孕期間使用注射放射性同位素標(biāo)記的膠體進(jìn)行前哨淋巴結(jié)示蹤對胎兒似乎是安全的。

本研究PABC組在妊娠期間進(jìn)行新輔助化療的患者僅3例，更多的患者因擔(dān)憂化療對胎兒的影響不愿意在妊娠期間進(jìn)行化療，未化療的患者選擇了終止妊娠后再進(jìn)行化療，化療過程中未發(fā)現(xiàn)母親明顯并發(fā)癥和胎兒發(fā)育不良。目前數(shù)據(jù)表明，懷孕初期三個月內(nèi)不宜進(jìn)行化療，因?yàn)榇藭r剛好是胎兒在器官發(fā)育的關(guān)鍵時期，化療導(dǎo)致胎兒畸形的風(fēng)險最大；而在孕中期和孕晚期化療后胎兒畸形的風(fēng)險約為1.3%，與未暴露于化療人群相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12,26]。目前蒽環(huán)類或紫杉類均得到了廣泛應(yīng)用，其中紫杉類得到了ESMO指南的推薦[27]，紫杉醇每周給藥方案毒性更低，且療效優(yōu)于紫杉醇每2周一次的劑量密集方案，中國專家共識不建議對PABC進(jìn)行劑量密集方案化療[28]。一項(xiàng)小型研究[29]對比了每2周一次劑量密集化療的10例女性和每3周一次常規(guī)化療的99例女性的妊娠結(jié)局，研究發(fā)現(xiàn)兩組胎兒的出生體重、分娩時的胎齡、先天性異常和中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率沒有明顯不同。

單因素及多因素分析均發(fā)現(xiàn)腫瘤分期和IHC分子分型才是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，本研究結(jié)果與評估PABC預(yù)后的薈萃分析的結(jié)論一致[1,4-5]。在Ploquin等[9]的一項(xiàng)多中心研究中，111例PABC患者按照年齡、臨床分期、IHC分子分型、是否新輔助化療的使用情況與Non-PABC患者進(jìn)行匹配，該研究發(fā)現(xiàn)和non-PABC患者相比，PABC患者總體5年DFS更差，但不同分子亞型預(yù)后有差異，HR陽性和三陰性患者復(fù)發(fā)率增加（61%vs.70.5%;54.3%vs.65.1%）；但HER2陽性/HR陰性病例沒有發(fā)現(xiàn)有差異，病例數(shù)較少可能影響結(jié)果的判定，本研究中PABC組僅8例患者HER2呈陽性。與非PABC相比，關(guān)于PABC的研究結(jié)果不一致的原因尚不清楚。我們未來的研究需要確定PABC復(fù)發(fā)風(fēng)險增加是由于腫瘤生物學(xué)行為還是妊娠期間或產(chǎn)后乳房微環(huán)境的改變所致，還是由于因PABC狀態(tài)導(dǎo)致治療方案變化所致。

O’Sullivan等[30]的一項(xiàng)回顧性研究中，PABC患者被分為在妊娠期間確診組和分娩后一年內(nèi)確診組，隨后按年齡（±5歲）、疾病分期和診斷時間進(jìn)行匹配，發(fā)現(xiàn)對妊娠期乳腺癌的總生存沒有影響。Ploquin等[9]研究提示PABC的5年OS為83.1%，對照組non-PABC的OS為85.5%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Zhang等[31]也有相似發(fā)現(xiàn)，兩組之間中位OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（82.8月vs.80.1月）。PABC診斷后延遲治療可能影響患者預(yù)后，本研究PABC組中僅有3例在妊娠期間開始化療，PABC組中5例選擇流產(chǎn)終止妊娠，處于孕晚期的2例選擇提前分娩終止妊娠，所有患者均在確診乳腺癌后的3周內(nèi)開始治療，沒有明顯延遲治療的情況，因此沒有分析延遲治療對預(yù)后的影響。

PABC患者腫瘤分期相對更晚，復(fù)發(fā)率也更高，PABC的治療需要多學(xué)科專家進(jìn)行病例討論，在治療前應(yīng)向患者充分告知妊娠期間接受抗腫瘤治療可能存在的風(fēng)險及獲益，并尊重患者的意愿。治療應(yīng)以常規(guī)乳腺癌治療方案為基礎(chǔ)，結(jié)合患者的妊娠情況、腫瘤分期、手術(shù)指征、放化療指征等進(jìn)行綜合評估后并制定詳盡的治療方案，確診后應(yīng)盡早開始系統(tǒng)化、規(guī)范化治療。另外還需要進(jìn)一步研究以便早診早治，提高PABC的治療效果，減少復(fù)發(fā)和進(jìn)展。