章向文 何鵬 郭田發(fā) 陳虎

有研究指出，2018年我國(guó)部分地區(qū)胃癌的平均發(fā)病率高達(dá)10.6%，排第3 位，嚴(yán)重影響了患者3年或者5年的生存率［1-3］。胃癌的早期診斷，對(duì)于胃癌患者的根治性手術(shù)治療具有重要意義，其能夠指導(dǎo)臨床上胃癌的早期干預(yù)，進(jìn)而提高胃癌的治療效果。對(duì)血清腫瘤指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，有利于對(duì)惡性腫瘤患者的早期診斷。血清中胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）Ⅰ是胃酸腺體細(xì)胞的分泌的糖蛋白成分，其能夠反映胃酸腺體細(xì)胞的功能狀態(tài)，在胃酸腺體細(xì)胞病變的過程中，PGI 的表達(dá)濃度可明顯的下降［4］；PGⅡ主要由于胃底部腺體細(xì)胞分泌，能夠反應(yīng)患者胃底部黏膜組織的病變或者損傷過程，在腺管萎縮或者腸道上皮化生的過程中，PGII水平可反饋性的上升［5］；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，可在腫瘤發(fā)生時(shí)從細(xì)胞膜脫落入血，能夠作為腫瘤診斷指標(biāo)之一［6］。為了揭示PGⅠ、PGⅡ及CEA 在胃癌患者中的表達(dá)情況，并探討其對(duì)胃癌的診斷價(jià)值，本次研究選取本院經(jīng)胃鏡取活組織病理學(xué)檢查證實(shí)為胃癌的患者80 例，探討了PGⅠ、PGⅡ及CEA 的診斷學(xué)價(jià)值和意義，現(xiàn)將結(jié)果進(jìn)行如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月全椒縣人民醫(yī)院經(jīng)胃鏡取活組織病理學(xué)檢查證實(shí)為胃癌的患者80例為胃癌組，其中男性患者46 例、女性患者34 例，平均年齡（54.6±13.7）歲，TNM 分期：Ⅰ期患者15 例、Ⅱ期患者32 例、Ⅲ期患者28 例、Ⅳ期患者5 例；分化程度：高分化患者20 例、中分化患者36 例、低分化患者24 例。患者符合中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)CSCO《原發(fā)性胃癌診療指南》［7］中關(guān)于胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)胃鏡活組織病理學(xué)檢查確診。經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為胃炎的患者80 例為胃炎組，胃炎組，其中男性患者45例、女性患者35 例，平均年齡（52.5±14.0）歲；淺表性胃炎患者45 例、萎縮性胃炎患者35 例。同期健康體檢對(duì)象80 例為對(duì)照組，平均年齡（55.2±14.0）歲，男性患者42 例、女性患者38 例。三組研究對(duì)象的年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有納入對(duì)象均經(jīng)過胃鏡取組織活檢或術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)；②患者均接受了PGⅠ、PGⅡ及CEA 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺功能疾病；②近2 個(gè)月具有免疫治療病史、糖皮質(zhì)激素類藥物治療史；③伴有全身感染性疾?。虎苻D(zhuǎn)移性胃癌；⑤其他部位惡性腫瘤；⑥具有放化療病史。本研究所有入試者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 方法

采集3 組研究對(duì)象清晨空腹靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法（美國(guó)西門子ADVIA Centaur XP）測(cè)定CEA 水平；采用合肥必歐瀚酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)試劑盒測(cè)定PGⅠ、PGⅡ值并計(jì)算PGⅠ/PGⅡ值；比較三組研究對(duì)象在PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 水平；檢測(cè)指標(biāo)的正常范圍：PGⅠ70～165 μg/L，PGⅡ3～15 μg/L，PGⅠ/PGⅡ7～20，CEA＜5 μg/L［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用（±s）表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用LSD-t 檢驗(yàn)，多組間用方差分析；計(jì)數(shù)資料用n（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC 曲線并計(jì)算曲線下面積及相關(guān)診斷學(xué)指標(biāo)（靈敏度、特異度、漏診率、誤診率、AUC 值）；P值＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組血清PGⅠ、PGⅡ及CEA 水平比較

3 組血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平比較，胃癌組＜胃炎組＜對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CEA、PGⅡ水平組間比較，胃癌組＞胃炎組＞對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組血清PGⅠ、PGⅡ及CEA 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum PGⅠ，PGⅡand CEA levels among 3 groups（±s）

表1 3 組血清PGⅠ、PGⅡ及CEA 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum PGⅠ，PGⅡand CEA levels among 3 groups（±s）

注：與胃炎組比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

分組胃癌組胃炎組對(duì)照組F 值P 值n 80 80 80 PGⅠ（μg/L）37.15±6.20ab 46.68±8.14b 56.92±9.22 18.293 0.000 PGⅡ（μg/L）11.81±3.20ab 11.52±3.09a 10.44±2.91 2.481 0.116 PGⅠ/PGⅡ3.15±0.88ab 4.05±1.04b 5.45±0.95 17.226 0.000 CEA（μg/L）12.46±6.19ab 3.09±1.81b 2.30±0.94 180.476 0.000

2.2 血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 三者單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用鑒別診斷胃癌的價(jià)值

血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 三者聯(lián)合應(yīng)用鑒別診斷胃癌的靈敏度為0.96、特異度為0.83、漏診率為0.04、誤診率為0.17、AUC 值0.904。見表2、圖1。

圖1 血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 三者單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用鑒別診斷胃癌的ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve of serum PGⅠ，PGⅠ/PGⅡand CEA for differential diagnosis of gastric cancer by single and combined use

表2 血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 三者單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用鑒別診斷胃癌的價(jià)值Table 2 The value of serum PGⅠ，PGⅠ/PGⅡand CEA alone and combined in differential diagnosis of gastric cancer

3 討論

有研究指出，遺傳因素和飲食習(xí)慣的改變都是促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞的病變因素，增加胃癌的發(fā)生率，尤其是在合并有消化系統(tǒng)惡性腫瘤家族史的患者中，胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)一步的上升［9］。臨床隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)胃癌可以實(shí)現(xiàn)90%以上的五年生存率，但中晚期患者即使采用手術(shù)治療五年生存率依舊低于30%，綜合性治療措施治療后的總體生存時(shí)間不足36 個(gè)月［10-11］。因此，實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌早期診斷對(duì)于降低死亡率具有重要的意義。雖然內(nèi)鏡下可疑病灶組織的活檢，是臨床上診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但內(nèi)鏡檢查屬于侵入性檢查，不適感較為明顯、費(fèi)用偏高，患者的接受程度較低。因此，需要尋找潛在可行且無創(chuàng)的篩選胃癌的方法。

PG 是由胃黏膜分泌的具有特異性的消化酶前體，在胃酸的作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的胃蛋白酶。人體內(nèi)主要有兩種類型的胃蛋白酶原PGⅠ和PGⅡ，PGⅠ濃度約為PGⅡ的5 到6 倍［12］。PGI 主要由胃黏膜腺體細(xì)胞分泌，在腺體細(xì)胞功能正?；蛘咻p度的炎癥性刺激下，PGI 可顯著的釋放。而在胃黏膜上皮細(xì)胞異常病變的過程中，腺體細(xì)胞DNA 的異常擴(kuò)增，能夠?qū)е路置赑GI 功能的下降，造成循環(huán)血中的PGⅠ顯著的下降［4］；PGⅡ是胃底部細(xì)胞分泌的糖蛋白成分，在胃體部或者幽門部位腺體細(xì)胞異常病變的過程中，由于PGⅠ的分泌功能障礙，可反饋性誘導(dǎo)PGⅡ的合成和分泌［5］；有研究［13］認(rèn)為PG 在一定程度上對(duì)判定慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍等胃部病變有指導(dǎo)意義。但Kim［14］等認(rèn)為PG的性別差異主要與激素差異有關(guān)，而與胃癌或萎縮性胃炎無關(guān)。CEA 屬于免疫球蛋白家族，參與細(xì)胞黏附過程，其升高與許多惡性腫瘤相關(guān)，如食管癌，結(jié)腸直腸癌和胃癌等［15］。正常情況下，人的血清中CEA 含量極低，當(dāng)發(fā)生肺、腸、胃、泌尿系等發(fā)生惡性腫瘤后，會(huì)發(fā)現(xiàn)CEA 過量表達(dá)［16］。雖然CEA 被廣泛應(yīng)用于胃癌的診斷，篩查和監(jiān)測(cè)，但敏感度和特異度較低，價(jià)值并不高。血清PG 是有著“血清學(xué)活檢”的稱號(hào)，近年來成為診斷和篩查胃癌的焦點(diǎn)。本研究的重點(diǎn)是評(píng)估PG 與CEA 聯(lián)合診斷的價(jià)值，為臨床早期診斷胃癌提供科學(xué)依據(jù)。

本次研究結(jié)果提示了PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 的表達(dá)異常均可以參與到胃癌的發(fā)生與發(fā)展中。本文通過匯集不同的相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 的表達(dá)異常主要與下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)［8，17-18］：①胃上皮黏膜細(xì)胞的病變，導(dǎo)致腺體細(xì)胞正常分泌功能的障礙，抑制了PGI 的分泌導(dǎo)致PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ的顯著下降；②CEA 廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤中，成人胃腸道會(huì)有少量合成，但不進(jìn)入血液，當(dāng)發(fā)生腫瘤時(shí)從細(xì)胞膜脫落入血，血清中CEA 表達(dá)明顯升高。有研究人員［19］發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者中，PGⅠ的表達(dá)濃度能夠平均下降30%以上，尤其是在發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，PGⅠ的表達(dá)下降更為明顯。但部分研究者認(rèn)為，在胃癌患者中PGⅡ蛋白的表達(dá)濃度可同樣明顯的下降［16］，本次研究并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)結(jié)論，考慮可能與PGⅡ蛋白的檢測(cè)靈敏度或者胃癌患者的臨床分期的差別較大有關(guān)。對(duì)于PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 的診斷學(xué)分析研究可見，單獨(dú)的相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，可以在胃癌患者的血清學(xué)診斷過程中發(fā)揮一定的作用，但是單獨(dú)診斷的靈敏度或者特異度卻較低，陽性預(yù)測(cè)值或者陰性預(yù)測(cè)值均不理想。而聯(lián)合PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 進(jìn)行診斷后，其診斷的靈敏度或者特異度均明顯上升，達(dá)到80%～90%，提示了血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 可作為胃癌篩查的血清學(xué)參考指標(biāo)，對(duì)胃癌篩査工作具有重要的指導(dǎo)意義，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本次研究的創(chuàng)新性在于探討了PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 的診斷臨界值及效能的問題。綜上所述，在胃癌患者中，PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 的表達(dá)均明顯下降，同時(shí)聯(lián)合PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ及CEA 進(jìn)行診斷，能夠提高胃癌的血清學(xué)診斷水平。